【正文】 藥物研發(fā)的階段 4藥物臨床研究分期 4臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的生命周期 5臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的基本要素 6臨床試驗(yàn)流程圖 6第二部分 研究者的職責(zé)和選擇 7研究者的職責(zé) 7研究者的責(zé)任 9選擇研究者 9第三部分 申辦者和監(jiān)查員的職責(zé) 11申辦者職責(zé) 11監(jiān)查員的職責(zé)： 12第四部分 臨床試驗(yàn)方案的要求和制定 13基本要求 13臨床研究方案的要求內(nèi)容 13試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方案 14第五部分 試驗(yàn)前監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 15倫理委員會(huì)職責(zé) 15知情同意書 16研究者手冊的內(nèi)容和準(zhǔn)備 17研究者合同的討論和制定 17試驗(yàn)藥物的要求及供應(yīng)管理 18試驗(yàn)前GCP文件的收集 19研究者文檔的建立 20試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作檢查清單 20第六部分 試驗(yàn)啟動(dòng)中監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 21臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)議 21試驗(yàn)啟動(dòng)拜訪 21患者錄入計(jì)劃 22第七部分 試驗(yàn)進(jìn)行中監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 22管理研究中心 22常規(guī)監(jiān)查 23不良事件監(jiān)查 24試驗(yàn)文件檢查清單 25應(yīng)對重要稽查和視察 26第八部分 試驗(yàn)后監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 26主要工作 26試驗(yàn)結(jié)束拜訪 27試驗(yàn)結(jié)束檢查清單 27臨床研究總結(jié)報(bào)告撰寫 27第九部分 臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理與盲態(tài)審核 31藥物臨床試驗(yàn)過程 31臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理 31建立計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)考核 36臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的盲態(tài)核查 40第十部分 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書及統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的撰寫要求 42統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書 42統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告 45第十一部分 I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的原則和方法學(xué)驗(yàn)證及監(jiān)查 47主要內(nèi)容 47I期臨床試驗(yàn)簡介 47耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 48藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 49生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 52方法學(xué)考核 53監(jiān)查員監(jiān)查的側(cè)重點(diǎn) 54總結(jié) 5455 / 55第一部分 GCP原則、藥品研發(fā)過程以及臨床試驗(yàn)流程孫曉春葛蘭素史克公司醫(yī)學(xué)部GCP的核心概念216。216。 臨床試驗(yàn)必須過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國管理法實(shí)施條例》，參照國際公認(rèn)原則，制定本規(guī)范。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理要求。倫理為天。 臨床試驗(yàn)必須具有科學(xué)性，試驗(yàn)方案應(yīng)具有詳細(xì)的規(guī)定和描寫。受試者應(yīng)在參加臨床試驗(yàn)前簽署知情同意書。 研究者應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長、資格和能力。這也是監(jiān)查的要點(diǎn)。其目的是摸索藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床適應(yīng)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。 IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。 產(chǎn)品216。第二部分 研究者的職責(zé)和選擇孫曉春葛蘭素史克公司醫(yī)學(xué)部研究者的職責(zé)216。 研究者必須詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。216。確保試驗(yàn)協(xié)作者熟知試驗(yàn)相關(guān)信息。（監(jiān)查員在對研究者進(jìn)行培訓(xùn)時(shí)就要說明獲得知情同意是研究者的責(zé)任，并說明知同意書是保證病人依從性的重要環(huán)節(jié)，引起研究者的注意）216。216。 研究者應(yīng)接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。不得向受試者收取試驗(yàn)用藥所需的費(fèi)用。216。第三部分 申辦者和監(jiān)查員的職責(zé)孫曉春葛蘭素史克公司醫(yī)學(xué)部申辦者職責(zé)定義：申辦者發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對該試驗(yàn)的啟動(dòng)、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)或組織。 申辦者選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成。 申辦者在獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)并取得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件后方可按方案組織臨床試驗(yàn)。 申辦者、研究者共同設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案，述明在方案實(shí)施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果報(bào)告、發(fā)表論文方式等方面職責(zé)及分工。216。216。 申辦者提前終止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，須通知研究者、倫理委員會(huì)和國家食品藥品監(jiān)督管理局，并述明理由。（目前國內(nèi)沒有一家保險(xiǎn)公司提供臨床試驗(yàn)的保險(xiǎn)。監(jiān)查員的職責(zé)：監(jiān)查的目的是為了保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。n 確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案；n 核實(shí)試驗(yàn)用藥品按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲(chǔ)藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄；n 每次訪視后做一書面報(bào)告遞送申辦者，報(bào)告應(yīng)述明監(jiān)查日期、時(shí)間、監(jiān)查員姓名、監(jiān)查的發(fā)現(xiàn)等。 需要與主要研究者和新審中心討論（新審中心沒有針對方案內(nèi)容做嚴(yán)格要求）252。 試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能；252。 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需要的病例數(shù)；252。 臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；252。 不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；252。 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；252。 各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；252。252。 試驗(yàn)的階段和人群；252。獲得新藥的藥代動(dòng)力學(xué)資料不良事件、臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，和其他特殊檢查。 倫理委員會(huì)組成：n 至少五人組成，n 有不同性別的委員（一些藥物只用于男性或女性，如女性對于男性用藥會(huì)關(guān)注程度較低。 從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格按下列各項(xiàng)審議試驗(yàn)方案：n 研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時(shí)間參加臨床試驗(yàn)；n 試驗(yàn)方案是否適當(dāng)，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)和受益及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性；n 受試者入選的方法，知情同意書是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當(dāng)；n 受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時(shí)，給予的治療和/或保險(xiǎn)措施；n 對試驗(yàn)方案提出的修正意見是否可接受；n 定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度。 批文上應(yīng)附方案號，及審閱文件。以保證病人在簽署同書時(shí)是知情的。必要時(shí)，藥品監(jiān)督管理部門、倫理委員會(huì)或申辦者，按規(guī)定可以查閱參加試驗(yàn)的受試者資料；252。252。252。 兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意；252。研究者手冊的內(nèi)容和準(zhǔn)備GCP要求內(nèi)容包括試驗(yàn)藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)（藥理學(xué)機(jī)制是與醫(yī)生溝通時(shí)最好的話題，同時(shí)也能增加自身的科學(xué)形象）和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗(yàn)）資料和數(shù)據(jù)。針對費(fèi)用n 知道市場價(jià)（建議不要通過同行了解，可以通過詢問一些做過類似研究的研究者來了解）n 不要抬高或過分壓低研究者費(fèi)用n 充分發(fā)揮費(fèi)用的作用（錢要用到刀刃上，比如在一些受試者的交通費(fèi)上可以適當(dāng)投入以保證依從性）試驗(yàn)藥物的要求及供應(yīng)管理 試驗(yàn)用藥品的管理252。 臨床試驗(yàn)用藥品不得銷售。 試驗(yàn)用藥品的使用由研究者負(fù)責(zé)，研究者必須保證所有試驗(yàn)用藥僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者，其劑量與用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案，剩余的試驗(yàn)用藥品退回申辦者，上述過程需要由專人負(fù)責(zé)并記錄在案，試驗(yàn)用藥品須有專人管理。并要有證據(jù)證明接受了檢查。 試驗(yàn)藥物包裝的SOP及文件記錄（保存在試驗(yàn)藥物提供處）；n 藥物準(zhǔn)備n 文件準(zhǔn)備n 過程規(guī)范n 完整記錄n 雙核對n 可溯源n GMP條件252。 批文（SDA批文、倫理委員會(huì)批文）252。 研究者簡歷、研究者登記表及相關(guān)文件252。n 注冊需要文件（SFDA臨床批文、倫理委員會(huì)批文、知情同意書）n 其他相關(guān)的供應(yīng)n 啟動(dòng)中心在試驗(yàn)啟動(dòng)前就應(yīng)該做好詳細(xì)的準(zhǔn)備工作，通常在拿到臨床試驗(yàn)批文前5個(gè)月就開始準(zhǔn)備工作。試驗(yàn)啟動(dòng)拜訪n 目的：保證試驗(yàn)中心做好試驗(yàn)前準(zhǔn)備，及獲得所有GCP相關(guān)文件。第七部分 試驗(yàn)進(jìn)行中監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn)管理研究中心溝通的重要性n 傾聽n 計(jì)劃和控制n 語言的選擇n 溝通手段的選擇溝通時(shí)要注意強(qiáng)調(diào)對方的利益，要制造一個(gè)雙贏的局面。準(zhǔn)備n 熟悉方案和藥物和CRF填寫：要讓研究者覺得你就是方案的最高理解者n 與研究者約定時(shí)間/地點(diǎn)n 重要問題與主管溝通n 備齊所需用品：建議準(zhǔn)備一個(gè)監(jiān)查員包，裝一些常用物品，如訂書機(jī)、打孔器、膠條等。n CRF的填寫和修改n 研究藥物的管理（建議每個(gè)病人建立一個(gè)發(fā)藥的表格）n 不良事件報(bào)告（報(bào)告的事件，以及是否給各中心、申辦者、SFDA報(bào)告）n 整理研究者文檔資料（注冊要求文件） 拜訪后n 報(bào)告、隨訪和回饋（報(bào)告要有一個(gè)固定格式）需要調(diào)整拜訪頻度的原因n 試驗(yàn)中心的表現(xiàn)：一貫表現(xiàn)好的中心可以減少拜訪頻度。n 嚴(yán)重不良事件：通常在出現(xiàn)死亡時(shí)，應(yīng)立即到中心。n 患者和CRF的數(shù)量：決定周期拜訪的頻度。n 破盲n 不良事件的治療費(fèi)用：在病人利益受到干擾時(shí)，要給予一定的治療費(fèi)用。n 準(zhǔn)備所有視察員要求的臨床試驗(yàn)文件、研究文檔。n 受試者是否簽署知情同意書后參加試驗(yàn)。n 隨機(jī)抽查CRF與原始資料進(jìn)行比較。）n CRF的回收及數(shù)據(jù)的質(zhì)疑n 試驗(yàn)文件完整性的確認(rèn)n 倫理委員會(huì)的通報(bào)n 臨床試驗(yàn)的報(bào)告試驗(yàn)結(jié)束拜訪n 目的：確保試驗(yàn)完成，所有藥物歸還，所有文件置放在相應(yīng)部位，確定文檔資料完整，所有CRF正確并送回申辦者處。l 縮略語：臨床研究報(bào)告中所用縮略語全稱。 總體描述：包括受試對象及樣本量，設(shè)盲方法、程度與理由，對照類型及依據(jù)與合法性，隨機(jī)化分組方法，試驗(yàn)時(shí)間及順序等。 列出試驗(yàn)用藥名稱、劑型、規(guī)格、來源、批號、有效期和保存條件。 對照藥的選擇理由與依據(jù)。 隨機(jī)化分組方法、隨機(jī)號碼和分組表252。 特異的有效性和安全性指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目與檢查時(shí)間。 測定藥物濃度時(shí)，說明生物樣本采樣時(shí)間點(diǎn)，研究時(shí)和食物、吸煙、飲酒及同時(shí)使用其他藥物的關(guān)系。 說明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法。 說明保證觀察指標(biāo)檢測結(jié)果準(zhǔn)確可靠的質(zhì)控手段、必要時(shí)提供質(zhì)控的有關(guān)文件或證明。 所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案；用適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性；應(yīng)具有計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫的維護(hù)和支持程序。一般修改應(yīng)在破盲前進(jìn)行。 不同組間的基線特征比較，以確定可比性；252。 安全性評價(jià)應(yīng)有臨床不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)合理的統(tǒng)計(jì)分析，對嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)描述和評價(jià)；只要使用過一次試驗(yàn)用藥者均應(yīng)列入安全性分析集；252。252。3) 要參考文獻(xiàn)4) 附件l 倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件；l 對受試者介紹研究信息及知情同意書樣本；l 主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職位及其簡歷；l 臨床試驗(yàn)研究方案及方案的修改；l 病例報(bào)告表(CRF)樣本；l 總隨機(jī)表；l 試驗(yàn)用藥檢驗(yàn)報(bào)告書記陽性對照藥說明書；l 試驗(yàn)藥物包括多個(gè)批號時(shí)，每個(gè)受試者使用藥物的批號登記表；l 生物利用度及藥代動(dòng)力學(xué)研究則需要各種生物樣本實(shí)測數(shù)據(jù)，受試者個(gè)體的藥時(shí)曲線；l 嚴(yán)重不良事件的病例報(bào)告；l 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告；l 主要參考文獻(xiàn)復(fù)印件。n 監(jiān)查員對CRF進(jìn)行核查。n 數(shù)據(jù)管理員對雙份錄入數(shù)據(jù)庫進(jìn)行核查。什么是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理？n 研究方案設(shè)計(jì)與回顧n 病例報(bào)告表設(shè)計(jì)與回顧n 建立臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫n 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的確認(rèn)n 病例報(bào)告表的跟蹤n 數(shù)據(jù)獲取與確認(rèn)n 醫(yī)學(xué)詞典編碼（將文字性的記錄轉(zhuǎn)成數(shù)字）n 數(shù)據(jù)審核/編輯檢查（數(shù)據(jù)確認(rèn)考核）n 稽查痕跡和文檔產(chǎn)生n 數(shù)據(jù)清單、表和圖n 數(shù)據(jù)庫質(zhì)量控制n 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫安全與存檔可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的環(huán)節(jié)n 病例入組：入選/排除標(biāo)準(zhǔn)偏差n 隨訪：時(shí)間偏差n 記錄：記錄不及時(shí)而致的記憶偏差n 錄入：數(shù)據(jù)錄入錯(cuò)誤n 處理：數(shù)據(jù)處理偏差數(shù)據(jù)產(chǎn)生前的管理1) 相關(guān)人員與機(jī)構(gòu)的審查與認(rèn)定：n 申辦者在研究準(zhǔn)備階段，至少應(yīng)進(jìn)行以下人員與機(jī)構(gòu)的審查與認(rèn)定工作。每一受試者的劑量改變、治療變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均應(yīng)確認(rèn)并記錄。數(shù)據(jù)產(chǎn)生后的管理1) 監(jiān)查：監(jiān)查員對病例報(bào)告表的記錄情況進(jìn)行檢查，確認(rèn)所有錯(cuò)誤或遺漏均已改正或注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期。4) 計(jì)算機(jī)程序檢查：錄入無誤的數(shù)據(jù)需進(jìn)行計(jì)算機(jī)程序檢查，一方面彌補(bǔ)監(jiān)查員與數(shù)據(jù)管理員手工檢查的遺漏，另一方面進(jìn)行一些難度相對較大的檢查，如邏輯關(guān)系檢查在手工檢查階段很難進(jìn)行，可利用程序進(jìn)行檢查。所有信息傳遞活動(dòng)均應(yīng)有書面載體，并均應(yīng)有書面紀(jì)錄。2) 研究者與數(shù)據(jù)管理員之間的信息傳遞數(shù)據(jù)管理員就病例報(bào)告表中有關(guān)問題向研究者提出質(zhì)詢；研究者就某些情況向數(shù)據(jù)管理員進(jìn)行說明，并解答數(shù)據(jù)管理員提出的問題。4) 數(shù)據(jù)管理員與數(shù)據(jù)錄入員之間的信息傳遞數(shù)據(jù)管理員就CRF的錄入向錄入人員做出統(tǒng)一說明，指導(dǎo)其錄入，并解決錄入過程中遇到的技術(shù)問題；錄入員就錄入過程中遇到的問題向數(shù)據(jù)管理員提出質(zhì)詢；數(shù)據(jù)管理員依據(jù)CRF中的填寫情況、研究者的說明及數(shù)據(jù)管理的約定對錄入員的問題做出回答。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃n 作為數(shù)據(jù)管理的開始，制定一份全面而詳細(xì)的管理計(jì)劃，將使整個(gè)數(shù)據(jù)管理過程有章可循、有據(jù)可依。2) 數(shù)據(jù)管理工作的時(shí)間表。數(shù)據(jù)庫的主要框架等。8) 如何進(jìn)行數(shù)據(jù)確認(rèn)。12) 數(shù)據(jù)鎖定及移交。研究數(shù)據(jù)庫，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證原則：ICH GCP：n 保證并提供文件證明電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)符合申辦者對完整性、精確性、可信性和預(yù)期結(jié)果一致性(即確認(rèn)考核)的既定要求。 密碼，網(wǎng)絡(luò)授權(quán)，功能安全、物理安全、病毒保護(hù)等確認(rèn)考核系統(tǒng)的相關(guān)文檔n SOPS，用戶手冊，系統(tǒng)開發(fā)／維護(hù)資料n 責(zé)任1) 創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫軟件的選擇n 選擇用于錄入數(shù)據(jù)的軟件n 選擇提交進(jìn)行最終統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)的軟件n 目前較流行的數(shù)據(jù)庫軟件：EPI data（免費(fèi)軟件但安全性不夠）、SAS、ORACLE2) 病例報(bào)告表注釋n 在正式創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫之前，需