【正文】 drographolide Succinatefor Injection漢語拼音：Zhusheyong Yanhuning本品主要成份為炎琥寧，化學(xué)名稱為：14脫羥11,12二脫氫穿心蓮內(nèi)酯3,19二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。 本申請人對可能的侵權(quán)后果負(fù)責(zé)。按照《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，該藥屬化藥6類?？诜┬纳從苁鼓[瘤病人及其它病人或健康人對舊結(jié)核菌素所致的皮膚延緩型超敏反應(yīng)增強(qiáng)。治療3天后的結(jié)果如下：治療組痊愈70例（%），顯效45例（%），有效34例（%），無效5例（%），%；對照組痊愈率38例（%），顯效32例（%），有效45例（%），無效31例（%），%。好轉(zhuǎn)11例(%)?？傆行?00%。177。177。)天。)天。 炎琥寧為中藥穿心蓮的提取物，其主要成分是穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，成鹽完全，保證了產(chǎn)品的純度和溶解度。我公司研制的該品主要為炎琥寧原料和炎琥寧凍干粉針劑，在一定程度上引進(jìn)了市場競爭機(jī)制，滿足了市場的進(jìn)一步需求，降低了人民的用藥負(fù)擔(dān)。穩(wěn)定性試驗(yàn)：對自制三批樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，考察了本品在上市包裝條件下加速、長期穩(wěn)定性，主要考察項(xiàng)目為外觀性狀、溶液的澄清度與顏色、酸堿度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量，結(jié)果表明本品加速試驗(yàn)6個月，長期試驗(yàn)6個月的各項(xiàng)指標(biāo)與0時間比較均無明顯變化，此項(xiàng)工作仍在繼續(xù)中。毒理學(xué)（1）急、慢性毒性：靜注和腹腔注射LD50分別為600177。（2）過敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)、血管刺激性試驗(yàn)及肌肉刺激性試驗(yàn)結(jié)果表明，本品無致敏性、無溶血性、對血管及肌肉僅有輕度刺激性。H2O分子量：【性狀】本品為白色或微黃色粉末或塊狀物。20 mg/kg和675177?！居梅ㄓ昧俊考∪庾⑸?。一日12次?！窘伞?．對本品過敏者禁用。【兒童用藥】小兒用量酌減或遵醫(yī)囑?！景b】 5瓶/盒，西林瓶包裝。近年來，我國有關(guān)藥監(jiān)部門按照《藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定》（暫行）的有關(guān)要求，對注射用炎琥寧使用說明書進(jìn)行了修訂，并予以公布。靜脈注射。詳見說明書?！局? 量】【產(chǎn)品批號】【生產(chǎn)日期】【有 效 期】注射用炎琥寧山西普德藥業(yè)有限公司【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字HXXXXXXXX【藥品名稱】注射用炎琥寧【規(guī) 格】40mg、120mg【包 裝】5瓶/盒200盒【貯 藏】密閉，在陰涼干燥處保存。質(zhì)量研究：參照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)第一冊（化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升為國家標(biāo)準(zhǔn)）炎琥寧的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[WS 10001(HD0043)2002]及中國藥典2000年版二部對本品進(jìn)行了理化性質(zhì)、鑒別、檢查及含量測定等項(xiàng)試驗(yàn)。%%之間。，除菌過濾（ ），分裝。，軋蓋，全檢，包裝，入庫。鑒于炎琥寧具有獨(dú)特的藥理作用、卓越的臨床療效、較好的市場前景，我公司立項(xiàng)研制該藥，意在為臨床用藥提供更多選擇，滿足人民群眾用藥需求，提高生命質(zhì)量。1. 賦形劑及溶液濃度對產(chǎn)品外觀的影響參考注射用炎琥寧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［WS－10001（HD－0043）－2002］知可加適量氯化鈉作稀釋劑，同時凍干針通常選用甘露醇作賦形劑，因此設(shè)計(jì)處方如下，見表1。 處方4：微黃色疏松塊狀，呈海綿狀，表面稍有裂紋或無，加水即溶，溶液澄清。 由試驗(yàn)結(jié)果可知，本品自身成形性良好，不需添加任何賦形劑即能成形良好；樣品水溶性良好，加水即溶，且溶液澄清，符合凍干制劑的質(zhì)量要求，同時考慮到凍干成本等問題，暫定為處方2。 3. 考察不同條件下本品的穩(wěn)定性按處方2制備炎琥寧溶液，、分裝于西林瓶中，按上述工藝進(jìn)行冷凍干燥。表3 注射用炎琥寧影響因素試驗(yàn)測定結(jié)果外觀性狀酸堿度澄清度及顏色澄明度有關(guān)物質(zhì)含量（%）0天微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定5天光照微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定高溫40℃微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定高溫60℃微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定10天光照微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定高溫40℃微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定高溫60℃微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定微黃色疏松塊狀物符合規(guī)定合格符合規(guī)定由以上試驗(yàn)結(jié)果可知， ～，經(jīng)冷凍干燥后所得產(chǎn)品在高溫（60℃和40℃）和強(qiáng)光照射（照度4500Lx）的條件下放置10天，并于5天、10天取樣測定，其各項(xiàng)指標(biāo)的測定結(jié)果與0天比較均無明顯差異，因此確定處方2為本品最終處方，且其pH值范圍為 ～。按平均裝量計(jì)算，%～%。兩個規(guī)格六批供試品及上市樣品的測定結(jié)果見表1。表1 注射用炎琥寧性狀及鑒別試驗(yàn)結(jié)果規(guī)格批號外觀性狀化學(xué)鑒別UV鑒別λmax(nm)離子鑒別上市對照微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)40mg030212微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)030213微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)030214微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)120mg030217微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)030218微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)030219微黃色塊狀物呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)4　檢查（1）溶液的澄清度與顏色 ，加水10ml溶解后，參照中國藥典2000年版二部附錄Ⅸ A進(jìn)行試驗(yàn)，溶液應(yīng)澄清無色；如顯色，與黃色或黃綠色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深。測定結(jié)果見表2。用稀乙醇將各溶液稀釋至刻度，搖勻，得酸、堿、水降解產(chǎn)物溶液；將105℃放置的樣品用稀乙醇配制成每1ml中含10mg的溶液，得高溫降解產(chǎn)物溶液。C． 有關(guān)物質(zhì)檢查供試品溶液的配制 精密稱取本品約100mg，置10ml量瓶中，加稀乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。結(jié)果均符合規(guī)定。兩個規(guī)格六批樣品的檢查結(jié)果見表5。由于本品在臨床上一次最大用藥量可達(dá)200mg，即確定M=200mg/()，因此，計(jì)算本品的細(xì)菌內(nèi)毒素限量L=。見表5， （8）澄明度 參照《澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定進(jìn)行檢查，取本品5支，擦凈容器外壁，40mg規(guī)格加入滅菌注射用水1ml（80 mg規(guī)格加滅菌注射用水2ml，200 mg規(guī)格加滅菌注射用水5ml），使藥粉全部溶解后，于傘棚邊沿處輕輕旋轉(zhuǎn)，使容器內(nèi)藥液形成旋流，隨即用目檢視。對三批樣品及上市樣品的測定結(jié)果見表6。按平均裝量計(jì)算，含炎琥寧（C28H34KNaO10【鑒別】 （1）取本品約2mg，加稀乙醇1ml，溶解后，加3,5二硝基苯甲酸乙醇溶液(→100)和氫氧化鈉溶液(→100)各2滴，混勻，即顯紫紅色。 酸堿度 ，加水15ml使溶解，依法測定（中國藥典2000年版二部附錄Ⅵ H），~。無菌 取本品，分別加滅菌水制成每1ml中含10mg的溶液，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄Ⅺ H)，應(yīng)符合規(guī)定。H2O的重量。注射用炎琥寧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明本質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參照國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[WS10001(HD0043)2002]而制訂，將熱原檢查項(xiàng)改為細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，以下是注射用炎琥寧細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明：根據(jù)中國藥典2000版二部附錄Ⅺ E 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法和附錄ⅪX F 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)的有關(guān)規(guī)定，制定本品的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)L=K/M，K=5EU/()，M是每kg每h的最大用藥量。六個批號的樣品按制訂的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查， EU/mg，符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。檢驗(yàn)者：　　　　　　復(fù)核者：檢 驗(yàn) 報(bào) 告檢品名稱：注射用炎琥寧批 號：030408規(guī) 格：40mg包 裝：西林瓶供檢單位：制劑車間檢品數(shù)量：100瓶檢驗(yàn)項(xiàng)目：全檢收檢日期：檢驗(yàn)依據(jù)：注射用炎琥寧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告日期：檢驗(yàn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定檢驗(yàn)結(jié)果單項(xiàng)結(jié)論【性 狀】應(yīng)為微黃色塊狀物或粉末為微黃色塊狀物符合規(guī)定【鑒 別】（1）應(yīng)呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)符合規(guī)定（2）應(yīng)在251nm的波長處有最大吸收符合規(guī)定（3）應(yīng)呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)符合規(guī)定【檢 查】溶液的澄清度與顏色應(yīng)澄清無色；如顯色，與黃色或黃綠色6號標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更深澄清；顏色淺于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定酸堿度～符合規(guī)定干燥失重%%有關(guān)物質(zhì)應(yīng)顯藍(lán)紫色熒光主斑點(diǎn)，無黃綠色熒光斑點(diǎn)顯藍(lán)紫色熒光主斑點(diǎn)，無黃綠色熒光斑點(diǎn)符合規(guī)定裝量差異應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定無 菌應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定澄 明 度應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定【含量測定】按平均裝量計(jì)算，含炎琥寧(C28H34KNaO10H2O)%～%按平均裝量計(jì)算，含炎琥寧(C28H34KNaO10H2O)%符合規(guī)定結(jié)論：本品按所附質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，結(jié)果符合規(guī)定。檢驗(yàn)者：　　　　　　復(fù)核者：檢 驗(yàn) 報(bào) 告檢品名稱：注射用炎琥寧批 號：030412規(guī) 格：120mg包 裝：西林瓶供檢單位：制劑車間檢品數(shù)量：100瓶檢驗(yàn)項(xiàng)目：全檢收檢日期：檢驗(yàn)依據(jù)：注射用炎琥寧質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告日期：檢驗(yàn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定檢驗(yàn)結(jié)果單項(xiàng)結(jié)論【性 狀】應(yīng)為微黃色塊狀物或粉末為微黃色塊狀物符合規(guī)定【鑒 別】（1）應(yīng)呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)符合規(guī)定（2）應(yīng)在251nm的波長處有最大吸收符合規(guī)定（3）應(yīng)呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)符合規(guī)定【檢 查】溶液的澄清度與顏色應(yīng)澄清無色；如顯色，與黃色或黃綠色6號標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更深澄清；顏色淺于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液符合規(guī)定酸堿度～符合規(guī)定干燥失重%%有關(guān)物質(zhì)應(yīng)顯藍(lán)紫色熒光主斑點(diǎn)，無黃綠色熒光斑點(diǎn)顯藍(lán)紫色熒光主斑點(diǎn)，無黃綠色熒光斑點(diǎn)符合規(guī)定裝量差異應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定無 菌應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定澄 明 度應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定【含量測定】按平均裝量計(jì)算，含炎琥寧(C28H34KNaO10注射用炎琥寧穩(wěn)定性研究工作的實(shí)驗(yàn)資料一、考察項(xiàng)目及測定方法（1）考察項(xiàng)目： 外觀性狀、溶液的澄清度與顏色、酸堿度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、含量。5%恒溫恒濕箱中，分別于0、6個月取樣，測定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表1和附圖。10%的恒溫恒濕箱中，分別于0、6月取樣，測定各項(xiàng)指標(biāo)。與藥品直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品為炎琥寧經(jīng)冷凍干燥制成的粉針劑，一般市售粉針包材為管制抗生素玻璃瓶，丁基橡膠塞。丁基橡膠抗生素瓶塞：中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 。對心肌缺血有保護(hù)作用。（2）2．對消化系統(tǒng)的影響（3）穿心蓮內(nèi)酯對單劑量給予半乳糖或撲熱息痛引起的肝炎具有保護(hù)作用，可以明顯改善肝組織病理學(xué)變化。3．對免疫系統(tǒng)的影響（4） 一定濃度的穿心蓮內(nèi)酯注射液能顯著促進(jìn)豚鼠單核巨噬細(xì)胞對雞紅細(xì)胞的大吞噬功能；4組不同濃度的該注射液能顯著提高人外周血單個核細(xì)胞中NK細(xì)胞殺傷活性。同時使睪丸中膽固醇及精原蓄積，睪丸中的乳酸脫氫酶，以及睪丸與前列腺中的堿性磷酸酶的活性增加，實(shí)驗(yàn)證明穿心蓮具有抗精子生成及雄性特征的作用?？诜┬纳從苁鼓[瘤病人及其它病人或健康人對舊結(jié)核菌素所致的皮膚延緩型超敏反應(yīng)增強(qiáng)。（2）抗炎 穿心蓮內(nèi)酯1g/kg灌服及穿琥寧注射液（125250mg/kg）皮下或腹腔注射，對二甲苯、組織胺、醋酸等所致的小鼠皮膚或腹腔毛細(xì)血管通透性增高、大鼠蛋清性足腫及巴豆油性肉芽囊滲液均有顯著抑制作用，顯示其抗炎活性。 （5）免疫調(diào)節(jié) 穿心蓮內(nèi)酯通過刺激機(jī)體產(chǎn)生各種免疫活性物質(zhì)而發(fā)揮作用，是一種具有非特異性免疫功能的免疫刺激劑。腹腔注射穿心蓮內(nèi)酯可使大鼠膽汁流量明顯增加，其所分泌膽汁的物理性質(zhì)亦有所改變。（1） 采用多種給藥方法，穿心蓮煎劑均能顯示明顯的終止妊娠的效果。輸精管上皮完全破壞，輸精管內(nèi)精子大多分化不完全。參考文獻(xiàn)：