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分子腫瘤學(xué)5細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤-wenkub

2022-11-02 11:51:28 本頁面
 

【正文】 成員形成的二聚體轉(zhuǎn)錄因子的總稱,在哺乳動物細胞中已發(fā)現(xiàn) Rel/NFkB家族的 5個成員:p65(RelA)、 RelB、 cRel、 p50(NFkB1)、p52(NFkB2)。 NFκB 在 DNA的特異性結(jié)合位點稱 κB 位點,其核心結(jié)合序列為 GGGACTTCC, NFκB 家族成員的 κB 位點略有差異。 (二) NFκB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展 大量研究表明 ,IKK/ I kB /NFκB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常可以促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展 .許多炎癥因子、致癌劑、促癌劑和腫瘤微環(huán)境都可以激活 κB 蛋白本身和其調(diào)控的蛋白與腫瘤的發(fā)生、增殖、抗凋亡、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān)。 NFκB 活化與細胞周期異常 ( 1) CyclinD1 在多種腫瘤中過表達。 NFκB 活化、細胞凋亡與腫瘤 ? 細胞凋亡對機體自穩(wěn)態(tài)的維持和腫瘤發(fā)生的抑制起著重要作用。 Survivin對凋亡的抑制與腫瘤預(yù)后差、存活 期短密切相關(guān)。 NF κB 途徑在淋巴細胞惡 性腫瘤中的作用 ( 1) NF κB 途徑是白血病細胞增殖過程中的一個非常重要的途徑 , 在 ALL和 ATL中 ,NF κB 在免疫和炎癥反應(yīng)中起重要作用 ,通過調(diào)節(jié)編碼炎癥因子基因和誘導(dǎo)酶 ,如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (iNOS)和環(huán)氧合酶 2(COX 2),NFκB 也參與癌癥的發(fā)生 ,發(fā)展和藥物抵抗。 ( 5) NF κB 是對 ATL和 MM等淋巴細胞惡 性腫瘤靶向治療的一個靶點。 通常將純化的蛋白和細胞粗提液和 32P同位素標記的 DNA或 RNA探針一同保溫,在非變性的聚丙烯凝膠電泳上,分離復(fù)合物和非結(jié)合的探針。在檢測 RNA結(jié)合蛋白時,依據(jù)目的 RNA結(jié)合蛋白的位置,可用純化或部分純化的蛋白,也可用核或胞質(zhì)細胞抽提液。 (一) Ets轉(zhuǎn)錄因子家族 人類 Ets家族基因在進化上高度保守,其共同點是均含有一個大約 85個氨基酸的 DNA結(jié)合域,也就是位于 C端的 Ets區(qū) . 該區(qū)富含精氨酸和賴氨酸殘基,為螺旋 轉(zhuǎn)角 螺旋基序,可識別并結(jié)合富含嘌呤的 DNA核心序列A/CGGAA/T,這一序列存在于許多基因的 5’側(cè)翼調(diào)節(jié)區(qū),有反式活化功能 .目前 Ets轉(zhuǎn)錄因子家族包括 30多個成員,根據(jù) ETS結(jié)構(gòu)域構(gòu)象和位置不同, Ets家族分為多個亞家族。如 Met(控制侵襲性生長的癌基因)、 NMyc等 JAKSTAT傳導(dǎo)途徑與腫瘤 JAK可與多種細胞因子受體結(jié)合 ,并選擇性地激活其下游底物 —STAT ,使之轉(zhuǎn)位到核 ,與核內(nèi)特異的 DNA 調(diào)節(jié)元件結(jié)合而指導(dǎo)轉(zhuǎn)錄。 JAK家族目前共發(fā)現(xiàn)四種 :JAK1 , JAK2 , JAK3和 Tyk2 。由于調(diào)控造血的細胞因子受體缺乏酪氨酸激酶區(qū)域 ,因此 JAK參與的酪氨酸磷酸化就顯得尤為重要 , 其中 JAK2與造血因子的關(guān)系似乎最為密切。它被活化后 ,能介導(dǎo)胞漿中 STAT的 SH2 功能區(qū)的 C端酪氨酸殘基磷酸化。 JAK/STAT Pathway (四) JAKSTAT傳導(dǎo)途徑與腫瘤的發(fā)生發(fā)展 多種腫瘤細胞系和實體腫瘤中有 STATs的 活化,尤其是 STAT3,目前傾向認為是一 種癌基因。 STAT3可通過調(diào)節(jié) EGFR(成纖維生長因子受體)和 PI3K(磷脂酰肌醇 (3)激酶)使 β catenin(連環(huán)蛋白)磷酸化后從細胞膜釋放,從而使細胞間黏附能力下降。 轉(zhuǎn)錄因子研究展望 蛋白質(zhì)組學(xué) (proteomics)時代的到來,為研究帶來了挑戰(zhàn)和機遇,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)組學(xué),簡稱信號組學(xué)( signalomics)將突破傳統(tǒng)信號傳導(dǎo)研究的局限性 目前有 2021多個未知功能基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子,闡明其功能及與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系,將為以轉(zhuǎn)錄因子為靶點的腫瘤治療提供線索 注重研究致瘤因素導(dǎo)致的轉(zhuǎn)錄因子翻譯后修飾(通常為磷酸化修飾)所賦予轉(zhuǎn)錄因子的新功能 在腫瘤研究中,通過轉(zhuǎn)錄因子,將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與細胞周期研究有機結(jié)合是目前的持續(xù)熱點 。 VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)是 JAKSTAT信號途徑下游一個重要的調(diào)控基因,是最重要的血管生長因子。 Cyclin B及 A是 G2/M期轉(zhuǎn)換過程中的調(diào)控蛋白, Cyclin B起 關(guān)鍵作用, STAT5還參與了 Cyclin B的調(diào)控。 JAK屬非受體酪氨酸激酶,底物為 STAT,即信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子。該家族有六個成員 : STAT1(STAT1α/β) , STAT2 STAT3 STAT4 STAT5(α/β) STAT6 (三) JAKSTAT途徑的激活 細胞因子的受體本身如果不具有酪氨酸激酶的作用 ,則在被活化后 ,即具備了激活與其相連接的一種或幾種 JAK的能力。 JAK幾乎在所有的細胞中表達 ,根據(jù)細胞受體結(jié)構(gòu)的不同 ,JAK以不同的方式與之結(jié)合。 JAKSTAT傳
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