【正文】 穴位的關系： （ 1） 腸道疾病時體表牽涉痛 敏化 點分布與穴位的關系；研究內臟病 理情況下 ―穴位 ‖感覺敏感度的變化及相應組織深部微理化環(huán)境的變化，特別是與感受器敏化相關的物質如緩激肽、 P 物質、 5HT、 K+濃度及相關生物活性物質的變化，闡明這些微理化環(huán)境改變在穴位從生理狀態(tài)下的相對沉寂到病理情況下的喚醒（敏化）過程中的作用。 ―五臟有疾也，應出十二原 ‖。 圍繞上述的關鍵科學問題，選擇功能性腸病為切入點，以針灸傳統(tǒng)理論、針灸臨床實踐以及現代研究證據為指導，采用系統(tǒng)生物學、腦科學、基因敲除技術等多學科結合的方法手段，系統(tǒng)研究針灸雙向調節(jié)效應的科學機制。以針灸臨床理、法、術、效規(guī)律為主線，系統(tǒng)闡明機體狀態(tài)、穴位固有特性以及不同針刺方法在決定針刺雙向調節(jié)效應中的作用規(guī)律及其機制。 4． 撰寫發(fā)表論文 2024 篇，其中 SCI 論文 69 篇。 7． 完成項目驗收及結題工作。 3． 研究不同大小動物針刺效應與針刺的數量之間的關系，研究單個穴位刺激對腸道運動調節(jié)強度之間的差異，通過不同大小動物的研究，了解選穴數量與療效之間的對應關系。 7. 匯總相關數據，完善研究平臺。 4. 進一步明確針刺穴位可能有的協(xié)同和拮抗作用與穴位不同組織感受器之間的關系；以及這種協(xié)同和拮抗作用與經絡或神經節(jié)段之間的關系。 5. 采用胃黏膜應變片電極記錄腸道活動，分析與腸消化、運動相關的生物活性物質（如胃動素、胃泌素等）的變化，觀察不同穴位刺激對腸道消化、運動的影響和對排便功能的作用。 第四年 研究內容： 1. 完成針刺對功能性便秘、腹瀉雙向調節(jié)作用各 20%的臨床病例收集；完成量 效關系研究 20%的臨床病例收集。闡述孤束核神經元活動與胃腸運動變化之間的關系 4． 明確針刺穴位可能有協(xié)同和拮抗作用所涉及與植物神 經系統(tǒng)的關系；以及這種協(xié)同和拮抗作用與經絡或神經節(jié)段之間的關系，為臨床穴位組學提供科學數據 5． 完成針刺雙向調節(jié)與副交感神經功能關系的研究及脊髓側角（副交感初級中樞）介導電針雙向調節(jié)作用的研究。 6． 采用激活不同組織感受器或傳入神經纖維的電針方 法刺激穴位，觀察對腸道運動的影響，明確針刺效應與穴位不同組織感受器之間的關系。 3． 研究針刺功能性集元穴位（曲池、上巨虛）對腸道運動的促進作用，與不同劑量的乙酰膽堿促進腸道運動的效應作比較，量化針刺強度等同于多大的藥物劑量。 SCI 論文 1 篇 7． 匯總相關數據，進行項目研究總體分析，完成中期總結和評估。探討這種協(xié)同作用和拮抗作用的穴位組合云和的生物學原理，為臨床穴 位組學奠定科學基礎。 7． 準備中期檢查 預期目標 1． 提供與年度計劃任務相應數量的 CRF 表資料。建立實驗動物的造模，觀察病理模型的針刺雙向調節(jié)效應。 2． 觀察測定敏化穴區(qū)致痛物質的分布和含量，探討致敏穴位組織是否存在致敏生物活性物質的改變。 5． 確定健康志愿者和功能性腸病患者穴位敏化現象。初步 建立動態(tài)、多指標穴位內臟效應數據采集與分析平臺。 4． 研究健康志愿者和功能性腸病患者穴位敏感度的變化，采用 Electronic Von frey 檢查穴區(qū)的觸覺敏感度，溫度測定儀測定穴區(qū)的溫度敏感度， Weber 靜態(tài)兩點分辨覺實驗方法檢測各敏化穴位和非敏化穴位兩點感覺分辨閾的變化關。 四、年度計劃 第一年 研究內容： 1． 開展項目啟動的各項準備工作、項目研究數據平臺的構建。完成針刺不同穴位對腸運動的雙向調節(jié)效應研究。這一基礎得以明確，則可以為針灸臨床療效的提高、針灸臨床規(guī)律的掌握提供指導原則和科學基礎 。功能性便秘和功能性腹瀉是腸道傳輸功能低下和亢進所出現的兩種病變過程；前者是由于交感神經緊張、 副交感神經 興奮狀態(tài)降低，導致腸道傳輸功能低下引起；后者是由于 副交感神經 興奮 亢進，導致腸道傳輸功能過強引起。將采取健康人體、病人以及動物多層次、多穴位、多指標、系統(tǒng)研究的方法，觀察針刺治療功能性腹瀉和功能性便秘的雙向調節(jié) 的 治療效應， 采用神經科學、分子生物學、基因技術、生物信息學等科學理念和方法， 揭示這種效應的生物學基礎 ，歸納提升針灸學現代理論 。 三、研究方案 本項目選擇針灸臨床療效確切、診斷和評價指標明確的臨床常見病 ―功能性腸病 （功能性腹瀉、功能性便秘） ‖作為研究的切入點，圍繞 ―針灸具有“調和陰陽”的雙向調節(jié)效應 ‖的假說，系統(tǒng)研究針灸的雙向調節(jié)效應的理、法、術、效的規(guī)律和相 關的生物學基礎。機體和靶器官狀態(tài)是選穴的重要依據，穴位的組合和刺激方法是決定療效的關鍵因素。 項目名稱： 針刺對功能性腸病的雙向調節(jié)效應及其機制 首席科學家： 朱兵 中國中醫(yī)科學院針灸研究所 起止年限： 至 依托部門： 國家中醫(yī)藥管理局 二、預期目標 系統(tǒng)闡明穴位雙向調節(jié)效應的臨床療效及其相關的生物學原理，為現代針灸學基礎理論的建立奠定科學基礎。 其意義在于 揭示 穴位功能和機體機能狀態(tài)的相關規(guī)律， 為解決穴位的雙向調節(jié)效應奠定科學基礎 ， 明確穴位 配伍 的協(xié)同 、 拮抗 關系和雙向調節(jié)規(guī)律， 形成建立在 科學 基礎上的穴位組方原則， 以 指導臨床和提高臨床療效 。闡述 ―針灸調整和維持機體 ―穩(wěn)態(tài) 系統(tǒng) ‖的雙向調節(jié)效應的臨床規(guī)律及相關的生物學基礎 ‖這一針灸學的關鍵科學問題。 針灸對臟腑病變具有恢復穩(wěn)態(tài)平衡的雙向調 節(jié)效應，腧穴與相同節(jié)段神經支配的內臟器官在交感神經控制下組成一個相對緊密聯系的結構－功能性單元；圍繞這種結構－功能性單元的異節(jié)段神經支配區(qū)域經穴形成一個可能通過 副交感神經 通路發(fā)揮相悖效應的功能性集元。相應的功能性集元穴位（我們選擇： 曲池 、上巨虛）可加強 副交感神經 興奮，具有促進腸傳輸的功能，達到治療功能性便秘的目的；功能性單元穴位（我們選擇天樞、大腸俞）可興奮 節(jié)段性 交感神經，抑制副交感神經 ，具有降低腸傳輸的功能，達到治療功能性腹瀉的作用。 具體研究方案見各課題任務書。 擬 發(fā)表 3040 篇學術論文，其中爭取在 SCI 源刊上發(fā)表論文 8 篇 左右 。 2． 完成各臨床研究中心倫理委員會審批手續(xù)；完成臨床試驗注冊；完成臨床試驗研究者工作手冊、標準操作規(guī)程（ SOP）、 CRF 表的制定；完成臨床研究人員培訓、考試；啟動臨床研究；成立臨床研究質量控制小組；制定臨床研究統(tǒng)計計劃書。 5． 建立動態(tài)、多指標穴位內臟效應數據采集與分析平臺。 2． 獲得各臨床研究中心倫理委員會批準文件；取得臨床試驗國際統(tǒng)一注冊號；制作成冊研究者工作手冊、標準操作規(guī)程（ SOP）、 CRF 表；召開臨床研究人員培訓會，組織培訓、考試；發(fā)放考核合格者結業(yè)證書；召開臨床研究啟動會；提交臨床研究質量控制小組名單；提交臨床研究統(tǒng)計計劃書。 6． 完成β 2 受體基因敲除對針刺雙向調節(jié)功能影響的部分研究工作。 3． 在實驗動物分別研究針刺功能性單元穴位（天樞、大腸俞）對腸 道運動的抑制作用，與不同劑量的阿托品抑制腸道運動的效應作比較，量化針刺強度等同于多大的藥物劑量。 5． 進一步研究穴位功能和機體機能狀態(tài)的關系的規(guī)律性，開展針刺不同組合穴位組方對胃腸運動所產生的協(xié)同作用和拮抗作用。 2． 明確針刺穴位有雙向調節(jié)效應。 5． 完成針刺雙向調節(jié)與交感神經功能關系的研究任務。 第三年 研究內容： 1． 完成針刺對功能性便秘、腹瀉雙向調節(jié)作用各 40%的臨床病例收集；完成量 效關系研究 40%的臨床病例收集。 4． 觀察樣本 100 例，研究針刺不同強度電針對腸道運動的影響和對腸道運動的調制機制與規(guī)律，探討植物神經系統(tǒng)在針刺的雙向調節(jié)效應的作用。 7． 開展 M M3 受體基因敲除對針刺雙向調節(jié)功能影響、 M 受體激動劑和拮抗劑對針刺雙向調節(jié)作用影響的研究工作，同時觀察脊髓側角的誘發(fā)電位及相關信號物質的變化。 6． 匯總相關數據，進行項目總體進程分析。 2. 研究穴位敏化反應與纖維直徑的關系，推論穴位激活相關的神經類型。 6. 開展 Trpv1 受體基因敲除對針刺雙向調節(jié)功 能影響、 Trpv1 受體激動劑和拮抗劑對針刺雙向調節(jié)作用影響的研究工作。為穴位組學的建立提供科學數據。 第五年 研究內容： 1． 臨床研究資料數據管理（匯總、錄入、審查等）以及數據統(tǒng)計分析。 4． 研究針刺協(xié)同和拮抗作用與穴位不同的解剖學結構的 相關性。 預期目標： 1． 提交臨床研究統(tǒng)計分析結果。專著 1 部。調虛實、平陰陽是針灸臨床治療的重要理論，反映的是針灸具有恢復機體穩(wěn)態(tài)的“雙向調節(jié)效應”，該效應是在經絡腧穴理論指導下，根據單穴及配穴的功能特性，通過穴位組合及刺激方法來實現的。闡明穴位功能和機體機能狀態(tài)的相關性的規(guī)律，揭示針灸雙向調節(jié)的規(guī) 律和機制，探討穴位配伍的機制及其生物學基礎，闡述對針灸學科發(fā)展具有普適性規(guī)律的雙向調節(jié)理論，指導臨床和進一步提高療效。說明臟腑有病可在體表一定部位出現病理反應。 （ 2）采用 直結腸擴張 刺激 （ CRD， 20100mmHg， 分級的擴張出現分級的疼痛 反應），然后經靜脈注射 Evans blue 引起體表皮膚蘭點滲出反應的分布與相關穴位的關系。 （ 5）研究導致穴位敏化和 采用不同的受體（ 緩激肽 ， P 物 質 , VR1, 辣椒素 , ACE 和 前列腺素 等）阻斷 劑 和激動劑，基因敲除傷害感受器（ VR1 受體或辣椒素受體）后，探討 不同受體對穴位敏化現象的影響，研究與穴位敏化相關的受體機制。 （ 6） 觀察探討相同的針刺方法刺激相同的穴位是否對腹瀉和便秘兩種不同機能狀態(tài)均可產生調節(jié)效應（雙向調節(jié)），以闡明機體機能狀態(tài)在針刺雙向調節(jié)效應中的作用規(guī)律。 （ 10） 在實驗動物分別研究針刺功能性單元穴位（天樞、大腸俞）對腸道運動的抑制作用，與不同劑量的阿托品抑制腸道運動的效應作比較，量化針刺強度等同于多大的藥物劑量。 （ 11）腸道力值變化和感覺尺度改變的研究：選擇健康志愿者，從感覺（傳入）和運動（傳出）兩方面評價在軀體各部位穴位刺激前后的腸道力值變化和感覺尺度的改變。觀察不同取穴對腸道運動的調制強度與規(guī)律，探討不同穴位的雙向調節(jié)效應的規(guī)律。在 T2 節(jié)段切斷脊髓后觀察電針效應的變化 ，研究細的傳入纖維（ C纖維）與脊髓上中樞（如孤束核）調控的關系。 采用基因組學和蛋白組學技術，觀察功能性腸病結腸差異基因、差異蛋白表達，以及針刺不同穴位后的影響，分析針刺雙向調節(jié)的系統(tǒng)生物學機制。在確定單個穴位作用的基礎上，研究兩個以上穴位同時針刺的效應，觀察協(xié)同穴位是否存在進一步加強所固有的生物學效應和飽和效應。研究不同穴位對腸道運動的調節(jié)作用的機制。研究不同穴位對腸道運動的調節(jié)作用。選用正常大鼠，觀察針刺不同穴位對腸道運動的調節(jié)的基礎上，給予 M 受體激動劑和拮抗劑，研究該類受體參與針刺雙向調節(jié)腸道運動的程度。 （ 24）研究穴位與腸道聯系的脊髓神經與脊髓側角交感神經聯系的神經生物學基礎，有可能發(fā)現軀體骨骼肌運動與交感神經調節(jié)內臟運動的體表運動 內臟運動反射，這在生命科學中是一種全新的軀體 內臟聯系通路。 共設計 6 個課題：課 題 1：功能性 腸病的穴位敏化規(guī)律和機制研究 ?與其他課題的關系及與總體目標的關系 : 本課題著重解決穴位在腸道生理和病理情況下的穴位功能的變化和微理化環(huán)境的變化。 課題 2： 針刺不同穴位對功能性腸病雙向調節(jié)效應規(guī)律的臨床研究與其他課題的關系及與總體目標的關系 : 采用多中心隨機對照臨床研究方法，觀察不同穴位配伍方案治療功能性腸病相佐癥狀腹瀉、便秘的臨床療效。在課題 2 臨床研究的基礎上，采用健康自愿者和相關內臟疾病的模型，深 入研究針刺雙向調節(jié)效應的機制，是臨床研究的深化和充實。 項目名稱： 基于 “ 十八反 ” 的中藥配伍禁忌理論基礎研究 首席科學家： 段金廒 南京中醫(yī)藥大學 起止年限： 至 依托部門： 國家中醫(yī)藥管理局 江蘇省科技廳 二、預期目標 （一）總體目標 依據中醫(yī)藥配伍理論，以 ―十八反 ‖為研究對象，圍繞科學假說，創(chuàng)建基于藥物相互作用的 客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時 效關系的研究模式、方法和技術體系；回答反與不反、為什么反、怎么反的關鍵科學問題；闡明臨床應用反藥配伍與妨害治療的效應機制及其理論基礎；揭示含有反藥配伍組合的代表性方劑的宜忌條件和配伍關系；集成古今文獻與實驗研究成果，豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論體系。 三、研究方案 （一）學術思路 本項目組認為：中藥 ―十八反 ‖是基于中醫(yī)臨床長期實踐的經驗總結形成的中藥配伍禁忌代表性內核，反藥配伍其藥性與功效的相反是 ―十八反 ‖的核心內容，表現出物質的、效應的選擇性臟腑歸屬特征和量 毒 時 效關系。 揭示 ―十八反 ‖配伍毒效表征及其機理； 闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應機制與理論基礎 ；基于臨床從反藥組合及其方劑不同層面揭示宜忌條件及配伍關系。 19課題一中藥 “ 十八反 ”宜忌條件與轉化研究中藥 “ 十八反