【正文】 在全球研發(fā)策略調(diào)整中找準機會—— 中國藥物研發(fā)新視點一、何謂藥物創(chuàng)新 ?三、全球藥物研發(fā)大趨勢二、關(guān)注全球研發(fā)策略調(diào)整新動向四、中國藥物研發(fā)存在的機會和挑戰(zhàn)1216。 1982年 1月畢業(yè)于中國藥科大學，現(xiàn)任國家食品藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所副所長216。 醫(yī)藥經(jīng)濟報總編216。 主任藥師，執(zhí)業(yè)藥師216。 廣東藥學會常務理事216。 美國南加洲大學 MBA（遠程教育 )216。 從事醫(yī)藥市場信息研究 23年陶劍虹主講人背景介紹主講人背景介紹2一、 何謂藥物創(chuàng)新 ?創(chuàng)造 （ Creative） :什么是創(chuàng)造 ?創(chuàng)造是指人類運用自己的腦力與體力生產(chǎn)人們所需要的前所未有的物質(zhì)產(chǎn)品與精神產(chǎn)品的活動。發(fā)明（ Invent）： 發(fā)明與發(fā)現(xiàn)是有區(qū)別的。所謂發(fā)明：是人類運用自然規(guī)律或科學原理，提出的一項創(chuàng)造性的技術(shù)方案。 大發(fā)明家：愛迪生影響人類的發(fā)明：電力、電燈、飛機、超市、流水線生產(chǎn)發(fā)現(xiàn)（ Discover） :是自然界客觀存在的物質(zhì)或自然規(guī)律被人認識而已。我們說發(fā)現(xiàn)了哈雷彗星，不能說發(fā)明了哈雷彗星，因為彗星不是人為發(fā)明創(chuàng)造的，在人們認識它之前，就已經(jīng)客觀存在了千萬年；我們說發(fā)明了電腦，不能說發(fā)現(xiàn)了電腦，因為電腦不是自然界客觀存在的，而是人類創(chuàng)造出來的。弄清楚幾個概念3?熊彼特（ Schumpeter）在二十世紀上半葉第一個對技術(shù)創(chuàng)新這種現(xiàn)象進行研究。他得出結(jié)論是：創(chuàng)造性的破壞（ creative ... 他區(qū)別了發(fā)明與創(chuàng)新：發(fā)明是提出觀念，而創(chuàng)新則將其商業(yè)化。因此，創(chuàng)新依靠企業(yè)家精神，依靠組織過程、經(jīng)營、市場化等等藥品產(chǎn)業(yè)的價值鏈呈金字塔型，從成本與利潤的對比關(guān)系來看，從塔底往上分布是：?專利新藥?仿制藥?非專利藥?特色原料藥?大宗原料藥我國的研究開發(fā)要素在 49個國家中列 32位，屬于科技創(chuàng)新能力較弱的國家之一?？磥?，我國要實現(xiàn)從 “專利大國 ”到 “創(chuàng)新強國 ”的跨越，道路還很長。 4　　　　 創(chuàng)新（ Innovation）概念，是一個經(jīng)濟學概念。對于創(chuàng)新概念的理解一般有狹義理解和廣義理解兩個層次。 狹義理解的創(chuàng)新概念：立足于把技術(shù)和經(jīng)濟結(jié)合起來，即：創(chuàng)新是一個從新思想的產(chǎn)生到產(chǎn)品設(shè)計、試制、生產(chǎn)、營銷和市場化的一系列行動。　　隨著人們對現(xiàn)代社會的科學、技術(shù)與經(jīng)濟發(fā)展、社會進步關(guān)系的研究的深入，產(chǎn)生了對于創(chuàng)新概念的廣義理解。　　廣義理解的創(chuàng)新概念：力求將科學、技術(shù)、教育等與經(jīng)濟融匯起來，即：創(chuàng)新表現(xiàn)為不同參與者和機構(gòu)（包括企業(yè)、政府、大學、科研機構(gòu)等）之間交互作用的網(wǎng)絡(luò)。在這個網(wǎng)絡(luò)中，任何一個結(jié)點都可能成為創(chuàng)新行為實現(xiàn)的特定空間。創(chuàng)新行為因而可以表現(xiàn)在技術(shù)、體制或知識等不同的側(cè)面。　　創(chuàng)新的目的：是為社會提供新的產(chǎn)品或者將新的生產(chǎn)工藝應用到生產(chǎn)過程中去，這包括在技術(shù)上的發(fā)明創(chuàng)造和在商業(yè)上的實際應用。創(chuàng)新過程的重心是技術(shù)創(chuàng)新，技術(shù)創(chuàng)新需要其他方面的創(chuàng)新互相配合，例如組織創(chuàng)新、管理創(chuàng)新、體制創(chuàng)新等。 創(chuàng)新的概念創(chuàng)新的概念5　　一談起知識產(chǎn)權(quán)保護，人們可能就會想到新藥。但新藥的研制有兩種思路：一種是獨創(chuàng)某種新藥，并不是做已有藥品結(jié)構(gòu)的改造，這就是自主創(chuàng)新。另一種即是模仿性創(chuàng)新。模仿性創(chuàng)新是指企業(yè)模仿率先創(chuàng)新者的創(chuàng)新構(gòu)思和創(chuàng)新行為，吸收率先創(chuàng)新者成功的經(jīng)驗和失敗的教訓，購買或破譯率先創(chuàng)新者的技術(shù)秘密，并在此基礎(chǔ)上改進完善，進一步開發(fā)，在工藝設(shè)計、質(zhì)量控制、成本控制、生產(chǎn)管理、市場營銷等創(chuàng)新環(huán)節(jié)的中后期階段投入主要力量，生產(chǎn)出在性能、質(zhì)量、價格方面具有競爭力的產(chǎn)品，與其他企業(yè)包括率先創(chuàng)新企業(yè)進行競爭，以此確立自己的市場競爭地位，獲取經(jīng)濟利益。模仿性創(chuàng)新是一種十分普通的創(chuàng)新行為。一項成功的率先創(chuàng)新總要引來許多后續(xù)的模仿跟進者，通常模仿跟進者的創(chuàng)新成果又會被進一步模仿。在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中， 1975至 1994年的 20年間全世界新上市的 1000多個新化學實體（NCE）的 76％為模仿性創(chuàng)新，尤其是日本醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展充分證明了模仿性創(chuàng)新的目的性強、投資少、周期短、成功率高等特點，充分證明模仿性創(chuàng)新作為新藥研究十分成功的策略。模仿性創(chuàng)新是多數(shù)企業(yè)在發(fā)展初期或創(chuàng)新能力較弱時的合理選擇。模仿性創(chuàng)新（模仿性創(chuàng)新（ metoo)仍是重要的新產(chǎn)品仍是重要的新產(chǎn)品 R＆＆ D手段手段6一句話，要及早大膽地仿制。由于專利權(quán)僅在獲得批準的國家或地區(qū)有效，企業(yè)不必等僅在國外獲得專利保護的藥物保護期滿后才開始考慮仿制工作，及早仿制并不會侵犯專利權(quán)，因為這類藥物專利權(quán)在中國不受保護。研發(fā)人員可以利用這一特點，對這類藥物做仿制開發(fā)工作，尤其對那些作用獨特、化學結(jié)構(gòu)新穎，或者與已知品種相比確有明顯特點又為臨床急需的藥物，要積極仿制。 需要企業(yè)注意的是：在出口仿制藥時，要摸清進口國家或地區(qū)是否有該藥品的專利保護，專利保護是否期滿，而且，要了解進口國家或地區(qū)是否有藥品專利延長保護政策。例如：美國規(guī)定，在專利權(quán)授權(quán)后 17年， FDA批準的藥品專利保護期可以延長 5年；歐共體規(guī)定，自 1993年 1月 2日以來，藥品專利在獲得有關(guān)衛(wèi)生部門的生產(chǎn)許可后，如果專利保護期剩余期限不足 15年，可以延長 5年；在日本，專利保護期限自申請日起 20年后，可以再延長 5年。企業(yè)了解這些醫(yī)藥專利延長保護制度，可避免出口經(jīng)貿(mào)活動發(fā)生侵權(quán)訴訟。 企業(yè)在享用免費的期滿專利時，勿忘在期滿專利基礎(chǔ)上做二次開發(fā)，爭取形成新的醫(yī)藥專利，以獲取更大的利潤空間。例如，積極開發(fā)到期專利藥品的新的適應癥，形成新的醫(yī)藥用途專利；開發(fā)到期專利藥品與其他藥物聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同作用或者降低聯(lián)用藥物毒副作用的藥物組合物專利；利用新的輔料的出現(xiàn)開發(fā)具有優(yōu)異性能的藥物制劑專利，或者進行藥物劑型改造，或?qū)⑵跐M專利藥制備成新的藥物劑型。當然，對于那些在國外有專利保護而并未在中國尋求保護的藥物化合物，我國企業(yè)并不需要等待其專利期滿后再做二次開發(fā)，越早進行二次開發(fā)，越早擁有主動權(quán)。 7我國目前基本處于最底層：F一部分是大宗原料藥F另一部分則是仿制藥 處于高成本、低利潤的產(chǎn)業(yè)階 段，還沒有完成良好的產(chǎn)業(yè)升級　　印度已經(jīng)進入了非專利藥這個階段，也即規(guī)范的仿制藥階段，特點是產(chǎn)品能進入海外市場的分銷渠道，產(chǎn)品工藝和質(zhì)量好，熟悉相關(guān)的市場規(guī)則和法律環(huán)境。印度進入國際市場是一種產(chǎn)品驅(qū)動型，沒有國際市場就很難有所創(chuàng)新，不走向國際市場就還是停留在國內(nèi)的低水平重復仿制上，而研發(fā)能力驅(qū)動國際化。目前印度就已經(jīng)搶先中國一步在臨床、數(shù)據(jù)處理上成為國外企業(yè)的外包基地了?！　∪毡镜男滤庨_發(fā)在上世紀 80年代以前和中國現(xiàn)在的情況類似，以仿效制藥為主，開發(fā)水平并不高。但后來主要是由于日本政府的大力扶持與導引，漸漸的形成了獨立自主的研發(fā)能力，出現(xiàn)了武田、三共、住友等一批研發(fā)型企業(yè)。 8　　新藥開發(fā)成就了日本制藥企業(yè)的國際化。亮丙瑞林（ leuprolide）是一個較為典型的例子。上世紀 80年代，日本武田化學成功開發(fā)了具自主知識產(chǎn)權(quán)的九肽抗前列腺癌藥。　　由于有這一新藥在手，武田具備了與美國大型制藥企業(yè)平等對話的資格。在與多家企業(yè)接納后，武田最終選擇了美國雅培（ Abbott）制藥作為合作伙伴。雙方合作的方式是：武田和雅培成立一個股份為 50： 50的合資制藥企業(yè)。武雅制藥（ TAP Pharmaceutical）負責亮丙瑞林在美國的注冊、生產(chǎn)和銷售。由于產(chǎn)品的生產(chǎn)完全是利用雅培的生產(chǎn)設(shè)施完成的，武雅制藥的固定資產(chǎn)實際上只有負責管理的辦公室。事實上，武雅制藥也開辟了美國虛擬制藥的先河。這一模擬也可供重復建設(shè)嚴重、產(chǎn)能過剩的中國醫(yī)藥行業(yè)借鑒。借助于美國巨大的醫(yī)藥市場和創(chuàng)新藥物的巨額利潤，只用了短短十多年的時間，武雅制藥現(xiàn)今已進入美國大中型醫(yī)藥企業(yè)之列。亮丙瑞林的傳奇9未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：　?。?1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；　　（ 2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；　?。?3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑；　?。?4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；　　（ 5）新的復方制劑；　?。?6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應癥。改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：　?。?1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；　　（ 2）已在國外上市銷售的復方制劑，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；　?。?3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；　?。?4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。10對于本應處于 21世紀科學前沿的制藥行業(yè)來說，最為令人困惑的問題是：在研發(fā)領(lǐng)域缺乏建樹?！　?“這就相當于雇用數(shù)千名藝術(shù)系的學生，對其工作進行了數(shù)十年的資助，希望有朝一日其中能夠有人畫出一幅蒙娜麗莎 ”。對新藥研發(fā)的幾種描述　　 “研發(fā)需要的投入越來越大，公司要有足夠大的規(guī)模才有能力提供各種技術(shù)，保持競爭優(yōu)勢。但規(guī)模大到了一定程度，研發(fā)業(yè)務的效率就會有降低的風險。你需要速度和創(chuàng)造力，而有些特大規(guī)模的公司不見得具備 。 ” 阿斯利康的發(fā)言人雷切爾說：　　 “平均每個工作日要花掉 1100萬美元，藥物研發(fā)真像在燒錢 ”11“明天，誰來為新藥研發(fā)埋單明天，誰來為新藥研發(fā)埋單 ?”　　新藥研發(fā)陷入了高投入低產(chǎn)出的怪圈，影響了全行業(yè)增長的步伐。制藥業(yè) “錢 ”途岌岌可危？不再有唾手可得的勝利果實。發(fā)現(xiàn)愈來愈難、費用愈來愈高、時間愈來愈長、風險愈來愈大、來自仿制藥的競爭愈來愈激烈以及降價的聲音愈來愈強烈?！把邪l(fā)決定未來研發(fā)決定未來 ”“沒有研究，只有研發(fā)沒有研究，只有研發(fā) ”12二、關(guān)注全球研發(fā)策略調(diào)整新動向13制藥企業(yè)生命周期導入 　 成長 　成熟 衰退期 /從新開始生存 　擴大規(guī)?！?鞏固 轉(zhuǎn)型衰落戰(zhàn)略目標時間拜耳輝瑞GSK階段