【正文】 生產過程現場質量控制與管理 楊國棟 2/9/2023 1 實施 GMP的目的 消滅差錯 （ 混淆 ） ， 避免污染和交叉污染 ， 確保藥品的安全性 、 有效性和均一性 。 2/9/2023 2 GMP的四個基本要素 ， 由經過適當培訓的合格人員組成的組織機構； ； 、 設施和設備； ， 如工藝規(guī)程 、質量控制程序 、 質量標準及其他標準操作規(guī)程 ， 保證制造的全過程受控 。 2/9/2023 3 具體的 GMP基本原則 有下列 18點 足夠的資歷合格的與生產的藥品相適應的技術人員承擔藥品生產和質量管理 ，并清楚地了解自己的職責 。 ， 以便正確地按照規(guī)程操作 。 產和控制 。 2/9/2023 4 GMP基本原則 ，不能以生產計劃安排來代替批生產指令 。 ，根據文件進行系統(tǒng)的檢查 ， 并證明能夠按照質量要求和其規(guī)格標準生產藥品 。 、 環(huán)境 、 生產設備 、 衛(wèi)生符合要求 。 2/9/2023 5 GMP基本原則 、 包裝容器和標簽 。 。 管理 。 2/9/2023 6 GMP基本原則 、 生產工藝及設備和物料進行驗證 ， 通過系統(tǒng)的驗證以證明是否可以達到預期的結果 。 ，重大的變更應進行重新驗證 。 、檢驗設備和實驗室。 2/9/2023 7 GMP基本原則 ， 以證明已完成的所有生產步驟是按確定的規(guī)程和指令要求進行的 ， 產品達到預期的數量和質量 ，任何出現的偏差都應記錄和調查 。 ，根據這些記錄可追溯各批的全部生產歷史 。 最低限度 。 2/9/2023 8 GMP基本原則 。 ， 調查質量問題原因 ， 提出處理措施和防止再發(fā)生的預防措施 。 證據 。 2/9/2023 9 《規(guī)范》的控制要求 影響藥品質量的因素 ， 既有人員素質 、生產方法 、 檢驗監(jiān)控技術等內在原因 ，又有生產環(huán)境 、 廠房設施 、 設備 、 原輔材料等外部原因 。 為確保藥品質量的萬無一失 ， 《 規(guī)范 》 對生產中影響質量的主要因素 ， 提出了基本控制要求 2/9/2023 10 《規(guī)范》基本控制要求 訓練有素的生產人員、管理人員 合格的廠房、設施、設備 合格的原料、包裝材料 經過驗證的生產方法 可靠的檢驗、監(jiān)控措施 完善的售后服務 2/9/2023 11 生產控制的關鍵 ⑴ SOP的執(zhí)行不允許有偏差 。 ⑵ 杜絕生產過程中的混淆或交叉污染 。 ⑶ 生產區(qū)現場人員的嚴格管理及控制 。 ⑷ 生產過程由專業(yè)人員執(zhí)行和監(jiān)控 。 ⑸ 物料按指令定額 、 定量發(fā)放及中轉 ， 并記錄插簽完備 。 ⑹ 物料的中轉 、 進入均有規(guī)定的程序 。 2/9/2023 12 生產控制的關鍵 ⑺ 容器的數量 、 清洗均有明確 、 有效的管理程序及審核 。 ⑻ 防止物料的微生物污染 。 ⑼ 防止物料的變質及變化 。 ⑽ 物料在生產區(qū)域內要隔離存放 ， 待驗直至可釋放 。 ⑾ 區(qū)域 、 設備 、 物料均嚴格加之標識表示所處狀態(tài) 。 ⑿生產后進行逐批抽查，確保不會發(fā)生偏差或超過可接受的偏差。 2/9/2023 13 生產過程中現場質量控制與管理的目的 消滅混淆（差錯）和污染 2/9/2023 14 混淆的定義： 混淆是指一種或一種以上的其它原材料或成品與已標簽好的原材料或成品相混 。 原材料可指原料 ， 輔料 ， 包裝材料等 。 2/9/2023 15 混淆（ Mixup） 的種類 原材料的相混 原材料與產品的相混 產品的相混 包裝材料的相混 標簽的相混 同品種不同批號的相混 數字打印的相混 等等 2/9/2023 16 發(fā)生混淆常見的因素 了解了產生混淆的原因，就有利于在生產活動中杜絕事故的發(fā)生。 2/9/2023 17 廠房條件因素 1） 生產區(qū)域過小 生產區(qū)域過小 ， 易使操作人員心理壓力加大 ， 工作無順序 ， 生產區(qū)域過小 ， 在進行某一步操作時 ， 物料不能集中堆放或堆放混亂 ， 易發(fā)生差錯 。 2） 物流不合理 如物流走向反復出現 ， 這種交叉往復 ，易產生差錯 ， 物流合理應呈單向性 。 2/9/2023 18 廠房條件因素 3） 同一房內生產不同品種或不同規(guī)格的產品 ， 這是絕對不允許的 ， 是百分之百的混淆 。 同樣如果在某一較大區(qū)域分設幾條包裝線 ， 中間沒有隔墻分開 ， 則同樣易發(fā)生包裝材料或成品的混淆 。 2/9/2023 19 廠房條件因素 4） 沒有門或鎖以及區(qū)域無標簽 生產房間 ， 尤其是有粉塵的房間沒有門的話 ，則容易受到外來產品的粉塵的相混 ， 也易污染其他區(qū)域的產品 。 一些關鍵性的區(qū)域 ， 如果不安裝門鎖 ， 外來無關人員的進入會有意無意給生產帶來差錯 。 進行某一操作，區(qū)域或門外無標簽來標明所生產的產品，則易帶來差錯 2/9/2023 20 設備因素 1） 設備設計不合理： 設備設計本身不合理 ， 存在有看不見摸不著而又積聚物料的死角 ， 則易產生混淆 。 2） 設備無編號 ， BPR上無記錄： 有關的主要設備 、 容器如果無編號或無標簽 ，BPR上又無明確指明 ， 生產中就極易出現混亂 。 3） 設備的清場或清潔不徹底： 清潔或清場不徹底 ， 上一批的物料或標簽留到下一批 ， 產生混淆 。 2/9/2023 21 材料因素 1） 裝有物料的容器無標簽或標簽脫落 這種情況一般容易發(fā)生 ， 工作過程中千萬不能忽視 。 2） 物料存放混亂或無容器盛放 如果同一批產品的有關物料不集中堆放，生產時易產生差錯。 2/9/2023 22 人員因素 萬事皆人為 ， 所有差錯幾乎都是人引起的 ， 但關鍵還是生產管理人員 ， 據統(tǒng)計 ，差錯有 70— 80%應歸罪于管理人員 ，20%— 30%歸罪于操作人員 。 1） 管理人員管理不力 管理人員本身不遵守 GMPSOP， 或不指導操作人員或監(jiān)督不力 ， 有錯不糾 ， 這必定會引起各種差錯 。 2/9/2023 23 人員因素 2） 工作壓力過大 ， 精神緊張 人在高度緊張的情況下易發(fā)生工作差錯 ， 應創(chuàng)造一個和諧輕松的工作環(huán)境 。 3） 人員的培訓不夠或工作態(tài)度不端正 培訓是提高員工素質的一個最重要的手段 ， 沒有足夠培訓的員工是不能進行生產操作的 。 員工工作態(tài)度不端正 ， 人為的產生差錯 ， 應嚴肅處理 。 2/9/2023 24 制度因素 1） 無雙重復核制 雙重復核制是保證生產按 SOP及工藝要求進行操作的必要手段 ， 在一些關鍵的步驟如沒有這一制度將帶來極大的差錯 。 2） 無產量檢查制 (或物料平衡檢查制度 ) 一些關鍵操作后 ， 應有產量或收率檢查制 ， 以確保物料量的正確 ， 一旦出現偏差 ， 可立即進行調查 。 2/9/2023 25 污染 定義 污染是指原材料或產品被微生物或其他外來物所感染 。 種類 這里所述的污染是指藥品受到： 微生物污染 外來異物污染 激素污染 青霉素污染 2/9/2023 26 發(fā)生污染的常見因素 （ 1） 原材料因素 1） 原材料在其生產過程中就帶入了污染源 。 原輔料在其生產過程中本身受到諸如青霉素類藥或激素類藥的污染 ， 將會使我們的產品也存在這些污染 。 包裝材料如 PVC薄膜 ， 生產廠家生產時就粘有昆蟲 ， 將使我們的包裝成品帶了這些昆蟲出廠 。 2/9/2023 27 發(fā)生污染的常見因素 2） 存放物料的容器不合理 容器不能上蓋 ， 不宜清洗 ， 不易干燥等情況下 ，盛放的物料易受細菌或外來異物污染 。 3） 原材料的運輸條件不符合要求 運輸時野蠻裝卸 ， 造成包裝容器破損 ， 引起污染 ， 運輸時 ， 應有遮擋的物品沒有按要求遮擋 ，則受日曬雨淋 ， 引起細菌繁殖或受外界異物感染 。 2/9/2023 28 發(fā)生污染的常見因素 4） 、 取樣或配料過程中可能帶入污染源 一些無菌產品 ， 其原輔料在取樣或配料時都有嚴格的要求 ， 如工作人員操作不當 ， 則易帶入污染源 。 或者取樣不均勻，分析結果是假象，則導致產品污染。 2/9/2023 29 發(fā)生污染的常見因素 （ 2） 內包裝材料因素 1） 不按要求進行清洗 一些產品的內包裝材料 ， 如安瓿 、 輸液瓶 、玻璃瓶等 ， 需進行清洗后使用 ， 如果清洗沒按規(guī)定要求完成 ， 則會留有污染源 。 2） 滅菌不徹底 有些內包裝材料清洗后還需滅菌處理 ， 如滅菌不徹底則會留有微生物 ， 污染以后的產品 。 2/9/2023 30 發(fā)生污染的常見因素 3） 存放條件不好 有些內包裝條件存放有一定的要求 ， 或者清洗后要有特定存放條件和存放時間 ， 達不到要求 ，則可能會受到外界異物或微生物污染 。 4） 在操作處理過程中可能帶入污染源 。 在清洗時 ， 如水質有問題 ， 就可能帶入污染源 。 操作人員操作處理時服