【正文】 生產(chǎn)過程現(xiàn)場質(zhì)量控制與管理 楊國棟 2/9/2023 1 實(shí)施 GMP的目的 消滅差錯 （ 混淆 ） ， 避免污染和交叉污染 ， 確保藥品的安全性 、 有效性和均一性 。 2/9/2023 2 GMP的四個基本要素 ， 由經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)的合格人員組成的組織機(jī)構(gòu)； ； 、 設(shè)施和設(shè)備； ， 如工藝規(guī)程 、質(zhì)量控制程序 、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其他標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 ， 保證制造的全過程受控 。 2/9/2023 3 具體的 GMP基本原則 有下列 18點(diǎn) 足夠的資歷合格的與生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的技術(shù)人員承擔(dān)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理 ，并清楚地了解自己的職責(zé) 。 ， 以便正確地按照規(guī)程操作 。 產(chǎn)和控制 。 2/9/2023 4 GMP基本原則 ，不能以生產(chǎn)計(jì)劃安排來代替批生產(chǎn)指令 。 ，根據(jù)文件進(jìn)行系統(tǒng)的檢查 ， 并證明能夠按照質(zhì)量要求和其規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品 。 、 環(huán)境 、 生產(chǎn)設(shè)備 、 衛(wèi)生符合要求 。 2/9/2023 5 GMP基本原則 、 包裝容器和標(biāo)簽 。 。 管理 。 2/9/2023 6 GMP基本原則 、 生產(chǎn)工藝及設(shè)備和物料進(jìn)行驗(yàn)證 ， 通過系統(tǒng)的驗(yàn)證以證明是否可以達(dá)到預(yù)期的結(jié)果 。 ，重大的變更應(yīng)進(jìn)行重新驗(yàn)證 。 、檢驗(yàn)設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室。 2/9/2023 7 GMP基本原則 ， 以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是按確定的規(guī)程和指令要求進(jìn)行的 ， 產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的數(shù)量和質(zhì)量 ，任何出現(xiàn)的偏差都應(yīng)記錄和調(diào)查 。 ，根據(jù)這些記錄可追溯各批的全部生產(chǎn)歷史 。 最低限度 。 2/9/2023 8 GMP基本原則 。 ， 調(diào)查質(zhì)量問題原因 ， 提出處理措施和防止再發(fā)生的預(yù)防措施 。 證據(jù) 。 2/9/2023 9 《規(guī)范》的控制要求 影響藥品質(zhì)量的因素 ， 既有人員素質(zhì) 、生產(chǎn)方法 、 檢驗(yàn)監(jiān)控技術(shù)等內(nèi)在原因 ，又有生產(chǎn)環(huán)境 、 廠房設(shè)施 、 設(shè)備 、 原輔材料等外部原因 。 為確保藥品質(zhì)量的萬無一失 ， 《 規(guī)范 》 對生產(chǎn)中影響質(zhì)量的主要因素 ， 提出了基本控制要求 2/9/2023 10 《規(guī)范》基本控制要求 訓(xùn)練有素的生產(chǎn)人員、管理人員 合格的廠房、設(shè)施、設(shè)備 合格的原料、包裝材料 經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)方法 可靠的檢驗(yàn)、監(jiān)控措施 完善的售后服務(wù) 2/9/2023 11 生產(chǎn)控制的關(guān)鍵 ⑴ SOP的執(zhí)行不允許有偏差 。 ⑵ 杜絕生產(chǎn)過程中的混淆或交叉污染 。 ⑶ 生產(chǎn)區(qū)現(xiàn)場人員的嚴(yán)格管理及控制 。 ⑷ 生產(chǎn)過程由專業(yè)人員執(zhí)行和監(jiān)控 。 ⑸ 物料按指令定額 、 定量發(fā)放及中轉(zhuǎn) ， 并記錄插簽完備 。 ⑹ 物料的中轉(zhuǎn) 、 進(jìn)入均有規(guī)定的程序 。 2/9/2023 12 生產(chǎn)控制的關(guān)鍵 ⑺ 容器的數(shù)量 、 清洗均有明確 、 有效的管理程序及審核 。 ⑻ 防止物料的微生物污染 。 ⑼ 防止物料的變質(zhì)及變化 。 ⑽ 物料在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)要隔離存放 ， 待驗(yàn)直至可釋放 。 ⑾ 區(qū)域 、 設(shè)備 、 物料均嚴(yán)格加之標(biāo)識表示所處狀態(tài) 。 ⑿生產(chǎn)后進(jìn)行逐批抽查，確保不會發(fā)生偏差或超過可接受的偏差。 2/9/2023 13 生產(chǎn)過程中現(xiàn)場質(zhì)量控制與管理的目的 消滅混淆（差錯）和污染 2/9/2023 14 混淆的定義： 混淆是指一種或一種以上的其它原材料或成品與已標(biāo)簽好的原材料或成品相混 。 原材料可指原料 ， 輔料 ， 包裝材料等 。 2/9/2023 15 混淆（ Mixup） 的種類 原材料的相混 原材料與產(chǎn)品的相混 產(chǎn)品的相混 包裝材料的相混 標(biāo)簽的相混 同品種不同批號的相混 數(shù)字打印的相混 等等 2/9/2023 16 發(fā)生混淆常見的因素 了解了產(chǎn)生混淆的原因，就有利于在生產(chǎn)活動中杜絕事故的發(fā)生。 2/9/2023 17 廠房條件因素 1） 生產(chǎn)區(qū)域過小 生產(chǎn)區(qū)域過小 ， 易使操作人員心理壓力加大 ， 工作無順序 ， 生產(chǎn)區(qū)域過小 ， 在進(jìn)行某一步操作時(shí) ， 物料不能集中堆放或堆放混亂 ， 易發(fā)生差錯 。 2） 物流不合理 如物流走向反復(fù)出現(xiàn) ， 這種交叉往復(fù) ，易產(chǎn)生差錯 ， 物流合理應(yīng)呈單向性 。 2/9/2023 18 廠房條件因素 3） 同一房內(nèi)生產(chǎn)不同品種或不同規(guī)格的產(chǎn)品 ， 這是絕對不允許的 ， 是百分之百的混淆 。 同樣如果在某一較大區(qū)域分設(shè)幾條包裝線 ， 中間沒有隔墻分開 ， 則同樣易發(fā)生包裝材料或成品的混淆 。 2/9/2023 19 廠房條件因素 4） 沒有門或鎖以及區(qū)域無標(biāo)簽 生產(chǎn)房間 ， 尤其是有粉塵的房間沒有門的話 ，則容易受到外來產(chǎn)品的粉塵的相混 ， 也易污染其他區(qū)域的產(chǎn)品 。 一些關(guān)鍵性的區(qū)域 ， 如果不安裝門鎖 ， 外來無關(guān)人員的進(jìn)入會有意無意給生產(chǎn)帶來差錯 。 進(jìn)行某一操作，區(qū)域或門外無標(biāo)簽來標(biāo)明所生產(chǎn)的產(chǎn)品，則易帶來差錯 2/9/2023 20 設(shè)備因素 1） 設(shè)備設(shè)計(jì)不合理： 設(shè)備設(shè)計(jì)本身不合理 ， 存在有看不見摸不著而又積聚物料的死角 ， 則易產(chǎn)生混淆 。 2） 設(shè)備無編號 ， BPR上無記錄： 有關(guān)的主要設(shè)備 、 容器如果無編號或無標(biāo)簽 ，BPR上又無明確指明 ， 生產(chǎn)中就極易出現(xiàn)混亂 。 3） 設(shè)備的清場或清潔不徹底： 清潔或清場不徹底 ， 上一批的物料或標(biāo)簽留到下一批 ， 產(chǎn)生混淆 。 2/9/2023 21 材料因素 1） 裝有物料的容器無標(biāo)簽或標(biāo)簽脫落 這種情況一般容易發(fā)生 ， 工作過程中千萬不能忽視 。 2） 物料存放混亂或無容器盛放 如果同一批產(chǎn)品的有關(guān)物料不集中堆放，生產(chǎn)時(shí)易產(chǎn)生差錯。 2/9/2023 22 人員因素 萬事皆人為 ， 所有差錯幾乎都是人引起的 ， 但關(guān)鍵還是生產(chǎn)管理人員 ， 據(jù)統(tǒng)計(jì) ，差錯有 70— 80%應(yīng)歸罪于管理人員 ，20%— 30%歸罪于操作人員 。 1） 管理人員管理不力 管理人員本身不遵守 GMPSOP， 或不指導(dǎo)操作人員或監(jiān)督不力 ， 有錯不糾 ， 這必定會引起各種差錯 。 2/9/2023 23 人員因素 2） 工作壓力過大 ， 精神緊張 人在高度緊張的情況下易發(fā)生工作差錯 ， 應(yīng)創(chuàng)造一個和諧輕松的工作環(huán)境 。 3） 人員的培訓(xùn)不夠或工作態(tài)度不端正 培訓(xùn)是提高員工素質(zhì)的一個最重要的手段 ， 沒有足夠培訓(xùn)的員工是不能進(jìn)行生產(chǎn)操作的 。 員工工作態(tài)度不端正 ， 人為的產(chǎn)生差錯 ， 應(yīng)嚴(yán)肅處理 。 2/9/2023 24 制度因素 1） 無雙重復(fù)核制 雙重復(fù)核制是保證生產(chǎn)按 SOP及工藝要求進(jìn)行操作的必要手段 ， 在一些關(guān)鍵的步驟如沒有這一制度將帶來極大的差錯 。 2） 無產(chǎn)量檢查制 (或物料平衡檢查制度 ) 一些關(guān)鍵操作后 ， 應(yīng)有產(chǎn)量或收率檢查制 ， 以確保物料量的正確 ， 一旦出現(xiàn)偏差 ， 可立即進(jìn)行調(diào)查 。 2/9/2023 25 污染 定義 污染是指原材料或產(chǎn)品被微生物或其他外來物所感染 。 種類 這里所述的污染是指藥品受到： 微生物污染 外來異物污染 激素污染 青霉素污染 2/9/2023 26 發(fā)生污染的常見因素 （ 1） 原材料因素 1） 原材料在其生產(chǎn)過程中就帶入了污染源 。 原輔料在其生產(chǎn)過程中本身受到諸如青霉素類藥或激素類藥的污染 ， 將會使我們的產(chǎn)品也存在這些污染 。 包裝材料如 PVC薄膜 ， 生產(chǎn)廠家生產(chǎn)時(shí)就粘有昆蟲 ， 將使我們的包裝成品帶了這些昆蟲出廠 。 2/9/2023 27 發(fā)生污染的常見因素 2） 存放物料的容器不合理 容器不能上蓋 ， 不宜清洗 ， 不易干燥等情況下 ，盛放的物料易受細(xì)菌或外來異物污染 。 3） 原材料的運(yùn)輸條件不符合要求 運(yùn)輸時(shí)野蠻裝卸 ， 造成包裝容器破損 ， 引起污染 ， 運(yùn)輸時(shí) ， 應(yīng)有遮擋的物品沒有按要求遮擋 ，則受日曬雨淋 ， 引起細(xì)菌繁殖或受外界異物感染 。 2/9/2023 28 發(fā)生污染的常見因素 4） 、 取樣或配料過程中可能帶入污染源 一些無菌產(chǎn)品 ， 其原輔料在取樣或配料時(shí)都有嚴(yán)格的要求 ， 如工作人員操作不當(dāng) ， 則易帶入污染源 。 或者取樣不均勻，分析結(jié)果是假象，則導(dǎo)致產(chǎn)品污染。 2/9/2023 29 發(fā)生污染的常見因素 （ 2） 內(nèi)包裝材料因素 1） 不按要求進(jìn)行清洗 一些產(chǎn)品的內(nèi)包裝材料 ， 如安瓿 、 輸液瓶 、玻璃瓶等 ， 需進(jìn)行清洗后使用 ， 如果清洗沒按規(guī)定要求完成 ， 則會留有污染源 。 2） 滅菌不徹底 有些內(nèi)包裝材料清洗后還需滅菌處理 ， 如滅菌不徹底則會留有微生物 ， 污染以后的產(chǎn)品 。 2/9/2023 30 發(fā)生污染的常見因素 3） 存放條件不好 有些內(nèi)包裝條件存放有一定的要求 ， 或者清洗后要有特定存放條件和存放時(shí)間 ， 達(dá)不到要求 ，則可能會受到外界異物或微生物污染 。 4） 在操作處理過程中可能帶入污染源 。 在清洗時(shí) ， 如水質(zhì)有問題 ， 就可能帶入污染源 。 操作人員操作處理時(shí)服