【正文】 工藝用水系統(tǒng) 驗證中的風(fēng)險管理 徐影 內(nèi)容 ? ? ? ? ? 概述 系統(tǒng)設(shè)計中的風(fēng)險控制 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險控制 系統(tǒng)運行測試中的風(fēng)險控制 系統(tǒng)性能測試中的風(fēng)險控制 第一部分 概述 內(nèi) 容 ? ? ? ? 工藝用水及其質(zhì)量風(fēng)險 制藥對工藝用水系統(tǒng)的要 求 常見的制水系統(tǒng) 驗證的基本流程 概述 ? 對工藝用水系統(tǒng)的要求 ? 保證制藥用水系統(tǒng)生產(chǎn)出的水在任何時候是好的， 工 藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性是藥品生產(chǎn)關(guān) 注的重大問題。 第九十七條 水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維 護應(yīng)確保制藥用水達到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運行不得 超出其設(shè)計能力。 新版 GMP 概述 ? 對工藝用水系統(tǒng)的要求：相關(guān)文件 ? ? ? 各國 GMPs 《 高純水檢查指南 》 1993年 FDA發(fā)布 《 制藥工程指南 》 第四卷：水和蒸汽系統(tǒng)， 2023年 ISPE發(fā)布 概述 ? 常見的純化水系統(tǒng) 呼吸器 原水 WFI 儲罐 UV 往使用點方向 回 水 總有機碳 TOC 砂 濾 反滲透、 EDI 絮凝劑 水箱 R3 巴氏消毒器 原 水 罐 炭 濾 軟 水 器 中間 儲罐 呼 吸 過濾器 保 安 濾 器 預(yù)處理系統(tǒng) 制備系統(tǒng) 分配系統(tǒng) 概述 ? 常見的注射用水系統(tǒng) 呼 吸 過濾器 多效蒸餾水機 溫度 WFI 儲罐 TOC 總有機碳 使用點 循環(huán)水泵 純蒸汽 純化水 制備系統(tǒng) 分配系統(tǒng) 概述 1 User Requirements Specification 用戶需求 Functional Specifications 功能設(shè)計 Design Specifications 設(shè)計規(guī)范（詳細設(shè)計） Build System 構(gòu)建體系 （ DQ、建造） Performance Qualification 性能確認(rèn) Operational Qualification 運行確認(rèn) Installation Qualification 安裝確認(rèn) ? 驗證的基本流程 設(shè) 計 發(fā) 展 5 第二部分 系統(tǒng)設(shè)計中的風(fēng)險控制 內(nèi) 容 ? ? ? ? ? 關(guān)于 URS 預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 控制系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 工藝用水系統(tǒng)的 URS 用戶需求 ? ? ? User Requirement Specification，簡稱 URS 描述在滿足相關(guān)法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的前提下，用戶通過設(shè)施 設(shè)備等達到生產(chǎn)、檢驗或管理的目標(biāo)所需要的條件的 成文文件 設(shè)計和驗證將圍繞 URS展開 工藝用水系統(tǒng)的 URS 用戶需求編制關(guān)注的風(fēng)險點： ? 建議采取團隊合作的方 法來完成，避免因一人 或一個部門的知識和經(jīng) 驗的不足導(dǎo)致內(nèi)容不完 善 ? 需要盡早確定，盡量避 免后期的改動 Team work 團隊合作 QA engineer vendor user 工藝用水系統(tǒng)的 URS 不完善的需求可能導(dǎo)致系統(tǒng)設(shè)計出現(xiàn)偏差或失敗 當(dāng)設(shè)計失敗的時候。 QyD 質(zhì)量源于設(shè)計！ 預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 設(shè)計依據(jù) ? ? ? 需要重點關(guān)注原水水質(zhì)、工藝用水水質(zhì)； 原水水質(zhì)：季節(jié)變化可能影響水質(zhì)，需要提供一年四 季的水質(zhì)檢測報告； 因環(huán)境的污染，建議提供歷年的數(shù)據(jù)，以便更全面的 掌握原水質(zhì)量變化的趨勢。 預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 多介質(zhì)過濾器 ? 主要由不同粒徑的石英砂等 (如：錳砂、多孔陶瓷 )材料 組成，通過機械阻撓和吸附作用，截留水中懸浮顆粒、 膠體、有機物，降低原水濁度對膜系統(tǒng)的影響； 預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 多介質(zhì)過濾器 ? ? ? ? 風(fēng)險點 1：填料松緊不適度，填料過松導(dǎo)致產(chǎn)生溝沉現(xiàn)象，水未 被充分過濾，過緊影響流速；組裝時應(yīng)注意松緊度； 風(fēng)險點 2：原水中含有大量的懸浮物和膠體，多介質(zhì)過濾器的污 染負(fù)荷較大，影響處理效果 控制措施：通過在進水管道投加絮凝劑，采用直流凝聚方式（吸 附、中和、表面接觸），使水中大部分懸浮物和膠體變成微絮體 在多介質(zhì)濾層中截留而去除； 添加絮凝劑需要注意原水的 PH值。多數(shù)的絮凝劑靠水解產(chǎn)生膠體 起到絮凝作用， PH值在 ，其溶解度最小，利于膠體的 形成。 預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 活性炭過濾器 ? ? ? ? 利用活性炭的吸附作用來除掉水中的有 機物和余氯； 風(fēng)險點：活性炭過濾器因吸附了水中大 量的有機物，導(dǎo)致微生物大量繁殖，從 而影響預(yù)處理水質(zhì)； 測試數(shù)據(jù)表明消毒后平均 36天后出水細 菌數(shù)量可超過 100cfu/ml； 無專門的在線監(jiān)測措施，取樣檢查將在 幾天后知道結(jié)果； 預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 活性炭過濾器的防污染 ? 控制措施：定期對炭濾裝置采取消毒措施，如巴氏消 毒； 巴氏消毒 預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 炭濾對下游設(shè)備的影響 ? ? ? 當(dāng)活性炭過濾器吸附飽和而又未及時更換活性炭時，原水 中的鐵、有機物、余氯會直接進入軟水器，使樹脂中毒， 樹脂一旦中毒，就無法用再生的方式使其恢復(fù)活性；同時 余氯對下游的 RO膜、樹脂會產(chǎn)生氧化作用； 由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系統(tǒng)從此處 以后，應(yīng)避免盲管、死水段存在； 下游水處理設(shè)備必須具備微生物控制措施（清洗、消毒）。 預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 原水軟化設(shè)計 ? ? 風(fēng)險點：原水硬度過高，鈣、鎂鹽在反滲透膜表面因濃度 急劇升高而形成難溶于水的沉淀物，堵塞反滲透膜孔，使 反滲透膜的使用壽命縮短。 控制措施：配備軟水器來軟化原水。 通過水 力控制閥來進 行定時切換 雙 罐設(shè) 計 一用一備 制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 反滲透膜 ? ? ￠＜ 1nm的污染物，去除率 ≥90％ 分子量＞ 300道爾頓，去除率 100％ 。 制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 阻垢劑的使用 ? ? ? 風(fēng)險點：原水質(zhì)量較差時，即使經(jīng)預(yù)處理后，在進入 RO膜之前 仍然含有一定濃度的碳酸鹽、硫酸鹽，在反滲透時因濃縮而析出， 沉積、結(jié)垢在膜表面，損傷膜元件； 控制措施：使用阻垢劑來增加碳酸鹽的溶解度； 按 ISPE的指南，純水生產(chǎn)中的填加物需要知道有什么成份，并在 后續(xù)環(huán)節(jié)證明有效去除。但阻垢劑通常是成份不公開不明確的專 利產(chǎn)品?，F(xiàn)在一些大型正規(guī)阻垢劑生產(chǎn)廠提供 NSF（美國國家衛(wèi) 生基金會 National Sanitation Foundation )認(rèn)證證書，可以證明 該阻垢劑可以加入飲用水中。 制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? CO2的去除 ? ? ? 風(fēng)險點：二氧化碳可直接通過反滲透膜 ,，反滲透產(chǎn)水中過 量的二氧化碳可能會引起產(chǎn)水的電導(dǎo)率達不到藥典的要求。 控制措施 1：在進入反滲透前可以通過加藥箱添加 NaOH 調(diào) 節(jié) PH值，使二氧化碳以離子形式溶解在水中，并通過 RO 膜脫氣，除去二氧化碳。 控制措施 2：如果水中的 CO2 水平很高，可通過脫氣將其 濃度降低到大約 510 ppm,脫氣有增加細菌負(fù)荷的可能性， 應(yīng)將其安裝在有細菌控制措施的地方 ,例如將脫氣器安在一 級與二級反滲透之間。 制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 反滲透裝置的防污染措施 ? ? 風(fēng)險點 1： RO裝置分離的各種污染物質(zhì)可沉積在膜表 面，影響膜元件的性能； 控制措施：設(shè)計自動沖洗功能，在工作結(jié)束后進行 35 分鐘的沖洗來加以去除。 制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 反滲透裝置的防污染措施 ? ? 風(fēng)險點 2：長期運行后，膜表面沉積較多的有機、無機 鹽結(jié)垢，影響膜性能，影響水通量、產(chǎn)水水質(zhì)； 控制措施：配置清洗裝置，采用化學(xué)清潔劑，針對不 同的材質(zhì)的膜及污染進行清洗；但是應(yīng)考慮清潔劑可 能的殘留，建議使用的是成分明確的酸堿類清潔劑可 以通過測試 PH值來檢測。 制備系統(tǒng)設(shè)計風(fēng)險 ? 多效蒸餾水