【正文】 主講人：孫亞洲 北京 主要內(nèi)容 未來(lái)仿制藥審評(píng)法規(guī)的修訂與發(fā)展預(yù)期 1 優(yōu)先審評(píng)的政策解讀、品種與問(wèn)題分析，首仿藥在審評(píng)過(guò)程中的優(yōu)勢(shì)所在 2 如何研發(fā)和生產(chǎn)適合市場(chǎng)需要的仿制藥品種 3 案例分析 互動(dòng)答疑 4 最主要的特點(diǎn)：新藥分類(lèi)與國(guó)際接軌 依據(jù)：國(guó)務(wù)院新聞辦 2023年 8月 18日新聞發(fā)布會(huì)公布的 《 關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn) 》 局令 28號(hào)分類(lèi)： 未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品 改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的制劑 已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品 改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型， 但不改變給藥途徑的制劑。 已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者 制劑 未來(lái)新的分類(lèi)： 新藥： 未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品 創(chuàng)新型新藥：如前體藥物，改鹽 /或酸根類(lèi)，新的緩 /控釋制劑、微球 /粒、微乳、脂質(zhì)體等。 仿制藥品 國(guó)外上市但未在國(guó)內(nèi)上市 國(guó)內(nèi)已上市 （一）新藥分類(lèi) （一）新藥分類(lèi) 原分類(lèi) ? （ 1）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑及其原料藥，和 /或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑； ? （ 2）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的復(fù)方制劑，和 /或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑； ? （ 3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑； ? （ 4）國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 ? 新的分類(lèi)預(yù)測(cè) ? 基本按照已有分類(lèi)，但可能會(huì)明確“不能改變國(guó)外已上市制劑的劑型” 。 ? 技術(shù)要求 ? 實(shí)質(zhì)性改變的可能性很??！仍然維持注冊(cè)臨床和注冊(cè)生產(chǎn)的“兩報(bào)兩批” ， ? 備案制的可能性較低。 ? 原因分析 藥物本身存在種族差異！如心得安、非布司他、 羅氟司特等。 ? （ 1）國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)的整體水平與國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家差距巨大，研究水平不到位。 ? （ 2）臨床試驗(yàn)為“第一關(guān)鍵要素”，但非藥監(jiān)系統(tǒng)單位 臨床醫(yī)院監(jiān)管乏力 。 ? （ 3）全國(guó)整體誠(chéng)信度體系尚未建立，缺乏“自律”的社會(huì)基礎(chǔ)。 原分類(lèi) 已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 新的分類(lèi)預(yù)測(cè) 維持原有不變，但可能把“不改變給藥途徑，合理的普通改劑型”歸入其中。 技術(shù)要求 不會(huì)有明顯改變。 原因分析 普通劑型之間的改變不太可能歸入“創(chuàng)新型新藥”。 內(nèi)已上市 （一）新藥分類(lèi) 國(guó)家大政方針 全民創(chuàng)新，全民創(chuàng)業(yè)！ 大勢(shì)所趨，藥監(jiān)局必須符合國(guó)策！ （二）對(duì)“上市許可持有人制度”的評(píng)價(jià) 變化：把產(chǎn)品的批準(zhǔn)文號(hào)和產(chǎn)品生產(chǎn)兩者分離！ 實(shí)行范圍：暫定在“新藥”進(jìn)行試點(diǎn)，有可能擴(kuò)大到“創(chuàng)新型新藥”。 機(jī)遇：提高研發(fā)者 /單位的積極性，可以不只是為“別人做嫁衣”！ 挑戰(zhàn)：國(guó)情所限，實(shí)際上近 510年內(nèi)，持有人在最終的商業(yè)上獲得 成功的可能性極微！ 研發(fā)者的誤區(qū) （ 1）不注重產(chǎn)業(yè)化，以為實(shí)驗(yàn)室小試 /中試成功即完成 90%的工作，實(shí)際上只是 10%的工作 萬(wàn)里長(zhǎng)征剛起步！ （ 2）研發(fā) 關(guān)注點(diǎn)在創(chuàng)新；生產(chǎn) 關(guān)注點(diǎn)在高質(zhì)量的可重復(fù)性。不懂藥品生產(chǎn)的實(shí)質(zhì) 難以開(kāi)發(fā)出真正可產(chǎn)業(yè)化的產(chǎn)品！ 6. 可操作性 需要持有人、生產(chǎn)企業(yè) /銷(xiāo)售人多方在實(shí)踐中不斷磨合 （ 1）持有人不懂生產(chǎn)的 GMP管理，特別是最重要的環(huán)節(jié) 藥品銷(xiāo)售，如何和生產(chǎn)方、銷(xiāo)售方“愉快”合作？ （ 2）整個(gè)體系的產(chǎn)品質(zhì)量為持有人負(fù)責(zé)制，如何協(xié)調(diào)生產(chǎn)企業(yè)、營(yíng)銷(xiāo)企業(yè)把好質(zhì)量關(guān)？ （ 3）在現(xiàn)有的產(chǎn)品所有權(quán)人委托產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)持有企業(yè)（若干年后可擁有產(chǎn)品的所有權(quán)）進(jìn)行“委托加工”的模式上，如何提高到上市許可持有人委托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)（非產(chǎn)品和批準(zhǔn)文號(hào)所有人）？ （ 4）持有人需要建立起一支懂得藥品生產(chǎn)、銷(xiāo)售的隊(duì)伍，否則無(wú)法與生產(chǎn)和銷(xiāo)售企業(yè)對(duì)接 團(tuán)隊(duì)的重復(fù)建設(shè)。 （二）對(duì)“上市許可持有人制度”的評(píng)價(jià) 管理方面的變化及問(wèn)題： 所有類(lèi)別均由國(guó)家集中受理，還是分類(lèi)別？ 集中受理后省級(jí)藥監(jiān)部門(mén)如何發(fā)揮作用？ 研制現(xiàn)場(chǎng)考核，特別是屬于備案制的仿制藥是否還進(jìn)行？由誰(shuí)承擔(dān)？ 動(dòng)態(tài)生產(chǎn)考核很可能改到技術(shù)審評(píng)完成后，根據(jù)不同類(lèi)別由不同級(jí)別的監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行。 現(xiàn)場(chǎng)考核會(huì)發(fā)生根本性的變化，真正起到應(yīng)有的作用，是弄虛作假申請(qǐng)人難以逾越的一道“鬼門(mén)關(guān)”。 由各省級(jí)藥監(jiān)部門(mén)的受理，改變?yōu)閲?guó)家局集中統(tǒng)一受理 ? 備案制：注冊(cè)資料受理后一個(gè)月內(nèi)，藥審中心按照類(lèi)似“立卷審 查”的形式進(jìn)行預(yù)審，做出容許申請(qǐng)人自行開(kāi)展生物等效性研究，或退審的意見(jiàn)。 ? 優(yōu)點(diǎn)：一報(bào)一批，大大縮短注冊(cè)申報(bào)后等待審評(píng)的時(shí)間。 ? 缺點(diǎn)：缺少了臨床審評(píng)關(guān)，大大增加了研發(fā)水平不高的注冊(cè)申請(qǐng) 人的注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)，把退審的可能性推遲到了完成生物等效性以后，申請(qǐng)人的研發(fā)費(fèi)用大幅增加。 適用范圍：直接進(jìn)行生產(chǎn)注冊(cè)，且需要進(jìn)行生物等效性 試驗(yàn)研究的仿制藥品。 審評(píng)人員沒(méi)有替注冊(cè)申請(qǐng)人“把關(guān)”的義務(wù)，風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān)！ ? 國(guó)家局 140號(hào)文 ? 仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評(píng)審批。已經(jīng)受理的仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)中，國(guó)內(nèi)已有批準(zhǔn)上市原研藥的，沒(méi)有達(dá)到與原研藥質(zhì)量和療效一致的不予批準(zhǔn)；國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市原研藥的，按原標(biāo)準(zhǔn)有條件批準(zhǔn)，企業(yè)在上市后 3年內(nèi)需通過(guò)與原研藥的一致性評(píng)價(jià)，未通過(guò)的屆時(shí)注銷(xiāo)藥品批準(zhǔn)文號(hào)；企業(yè)可以選擇撤回已申報(bào)的仿制藥申請(qǐng)，改按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)完善后重新申報(bào)，單獨(dú)排隊(duì)進(jìn)行審評(píng)審批，批準(zhǔn)上市后免于參與仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。 ? 解讀 ? （ 1）是為了解決積壓品種出臺(tái)的政策，但在研或今后研發(fā)的未注冊(cè)申報(bào)仿制藥均應(yīng)遵循該核心原則。 核心：與原研藥質(zhì)量（指體外，各項(xiàng)理化指標(biāo)）和 療效（指體內(nèi)，包括藥效和不良反應(yīng)）一致。 ? （ 2）分不同情況區(qū)別處理 ? ①?lài)?guó)內(nèi)有原研藥的上市的，必須與原研藥進(jìn)行對(duì)比研究，達(dá)到一致才能批準(zhǔn)。 ? ②國(guó)內(nèi)無(wú)原研藥上市的，如研究達(dá)到技術(shù)指導(dǎo)原則要求，可以先批準(zhǔn)上市， 3年內(nèi)重新開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)并獲得通過(guò)。 ? ? 或者撤回重新研究再申報(bào)！可以給予特殊政策。 ? （ 3）已注冊(cè)申報(bào)仿制藥品種審評(píng)方式的變化 ? ①需要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的固體制劑，實(shí)行備案制管理，按照 《立卷審查 》 的技術(shù)要求初審，通過(guò)者自行進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。 ? 審查標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)重大缺陷即可；時(shí)間： 2023年底前結(jié)束；結(jié)果處理：不通過(guò)者發(fā)放退審批件；通過(guò)者按照注冊(cè)順序發(fā)放等效性試驗(yàn)批件。 ? ②仿制藥和補(bǔ)充申請(qǐng)基本不發(fā)補(bǔ)，一次性給予通過(guò)或不通過(guò)的審評(píng)結(jié)論文件。 誤區(qū)：是指體內(nèi)生物等效性未與原研藥進(jìn)行對(duì)比； CTD資料的質(zhì)量研究部分必須與原研藥對(duì)比！可以沒(méi)有合法來(lái)源，如何得到是研究者的事情。 ? 國(guó)家局 140號(hào)文 ? 對(duì)已經(jīng)受理的相同品種，按照統(tǒng)一的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和尺度組織力量進(jìn)行集中審評(píng)。對(duì)不符合規(guī)定的，及時(shí)作出不予批準(zhǔn)的決定；符合規(guī)定的，按申報(bào)順序依次作出審批決定并制發(fā)批準(zhǔn)證明文件。 ? 解讀 ? （ 1）主要是對(duì) 3類(lèi)及 3類(lèi)以下品種按照此規(guī)定執(zhí)行。 ? （ 2）會(huì)大大加快積壓品種的處理速度。 ? （ 3）對(duì)研究工作不充分的注冊(cè)申請(qǐng)人，特別是對(duì)不踏實(shí)做研究，想走投機(jī)取巧，搶報(bào)占坑行為者是沉重打擊。 ? 有研究工作充分、規(guī)范到位的注冊(cè)資料，則自然把該品種的整個(gè)審評(píng)的尺度抬高！ ? ? 6個(gè)手性中心，共 36個(gè)異構(gòu)體 ? 申報(bào)單位 A：由具有 4個(gè)手性和 2個(gè)手性的基團(tuán)對(duì)接，去保護(hù)基等共 3步；起始物料質(zhì)量對(duì)部分非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行控制；過(guò)程中未對(duì)雜質(zhì)的來(lái)源、傳遞和清除進(jìn)行研究；制備出約 16個(gè)雜質(zhì)用于成品質(zhì)量研究。 ? 申報(bào)單位 B：從無(wú)手性開(kāi)始合成，路線十幾步；合成純化出 45個(gè)雜質(zhì)，用于每步的雜質(zhì)來(lái)源、傳遞和清除的研究。 例：替格瑞洛 B單位更符合技術(shù)法規(guī)的要求，審評(píng)老師一定會(huì)參照其研究情況 制定審評(píng)的標(biāo)準(zhǔn)，但不一定必須做到 B單位的水平。 ? 由中檢院主導(dǎo)，負(fù)責(zé)組織實(shí)施 ? 各方意見(jiàn)不一致?tīng)?zhēng)論不下，幾年未見(jiàn)具體實(shí)行技術(shù)法規(guī)出臺(tái)。 ? （ 1）體外溶出度評(píng)價(jià)派：認(rèn)為 90%左右的藥物可以?xún)H憑溶出度的 4條曲線一致性對(duì)比，即可達(dá)到體內(nèi)效果的一致。 ? （ 2）體內(nèi)生物等效性評(píng)價(jià)派：認(rèn)為體外溶出度曲線的一致性并不能代表體內(nèi)的一致性，必須進(jìn)行體內(nèi)的生物等效性試驗(yàn)。 ? 管理方的困惑：主流意見(jiàn)是同意以體內(nèi)等效性為最佳評(píng)價(jià)方式，但涉及的品種有幾十萬(wàn)個(gè)，以國(guó)內(nèi)可以承擔(dān)等效性研究的臨床基地計(jì)算，可能需要幾十年才能完成，實(shí)際上無(wú)法操作！ ? 企業(yè)的對(duì)策：建議企業(yè)根據(jù)品種在市場(chǎng)上的地位，選擇本企業(yè)的“拳頭產(chǎn)品”，充分查詢(xún)、綜合其體內(nèi)外研究的資料，在溶出度曲線一致性評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，除屬于 BCS一類(lèi)的藥物外，推薦繼續(xù)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)跟原研藥的一致性。 對(duì)市場(chǎng)銷(xiāo)售有顯著的意義！ ? 其它非主流的可有可無(wú)產(chǎn)品，建議以溶出度曲線評(píng)價(jià)為主。 ? 國(guó)家局 140號(hào)文： ? 藥審中心及時(shí)發(fā)布藥品注冊(cè)申報(bào)數(shù)量情況。國(guó)家局會(huì)同有關(guān)部門(mén)適時(shí)發(fā)布 《 限制審批仿制藥品種目錄 》 。列入該目錄的品種范圍為： ? （ 1）市場(chǎng)供大于求的品種；（ 2）活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚或療效不確切的品種；（ 3）安全性存在風(fēng)險(xiǎn)的品種；（ 4）劑型或規(guī)格不合理的品種。 ? 對(duì)活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚、療效不確切或安全性存在風(fēng)險(xiǎn)的已上市品種，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)需在 3年內(nèi)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，未能通過(guò)再評(píng)價(jià)的，注銷(xiāo)藥品批準(zhǔn)文號(hào)。再評(píng)價(jià)期間，不受理仿制其藥品的注冊(cè)申請(qǐng)；已受理的退回申請(qǐng)，待評(píng)價(jià)結(jié)果出來(lái)后由企業(yè)重新申報(bào)。對(duì)劑型或規(guī)格不合理的，注銷(xiāo)已上市品種的藥品批準(zhǔn)文號(hào)；不受理該仿制藥品品種的注冊(cè)申請(qǐng)；已經(jīng)受理的申請(qǐng)不予批準(zhǔn)。 ? 審評(píng)審批過(guò)程中發(fā)現(xiàn)屬于上述（ 2）、（ 3）、（ 4）三種情形的已上市品種，尚未列入 《 限制審批仿制藥品種目錄 》 的，及時(shí)列入 《 限制審批仿制藥品種目錄 》 。 ? 解讀 ? （ 1）明確 《 限制審批仿制藥品種目錄 》 的范圍。 ? （ 2）屬于 (2)、 (3)、 (4)的范疇 ? 臨床有安全性問(wèn)題品種，已被后期上市的療效更確切、安全性更好的新藥所取代的品種。如缺乏研究資料的地標(biāo)升國(guó)標(biāo)品種、多組分生化藥注射劑、中西藥復(fù)方口服和注射劑等，技術(shù)審評(píng)將不予認(rèn)可，申請(qǐng)人不宜再進(jìn)行相關(guān)的仿制和變更研究，同時(shí)還應(yīng)關(guān)注原批準(zhǔn)品種繼續(xù)生產(chǎn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于注射劑劑型選擇不合理的相關(guān)變更、增加不合理規(guī)格等補(bǔ)充申請(qǐng)，技術(shù)審評(píng)也將不予認(rèn)可。（甚至出現(xiàn)原批準(zhǔn)文號(hào)也被撤銷(xiāo)的情況） ? 歷史原因造成在劑型、規(guī)格合理性方面有問(wèn)題的品種。在開(kāi)展仿制和補(bǔ)充申請(qǐng)的研究時(shí)，首先應(yīng)從化合物的安全性和有效性、劑型合理性、規(guī)格合理性等方面考慮擬品種的立題合理性。 立項(xiàng)可行性一直是不被重視的重大問(wèn)題 即不是國(guó)內(nèi)外已被批準(zhǔn)的均是仿制的目標(biāo) ? 國(guó)家局 140號(hào)文 ? 對(duì)此類(lèi)注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人需證明其技術(shù)創(chuàng)新性且