【正文】 性和有效性，以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢。如缺乏研究資料的地標升國標品種、多組分生化藥注射劑、中西藥復方口服和注射劑等，技術審評將不予認可，申請人不宜再進行相關的仿制和變更研究，同時還應關注原批準品種繼續(xù)生產(chǎn)的安全性風險。對劑型或規(guī)格不合理的，注銷已上市品種的藥品批準文號；不受理該仿制藥品品種的注冊申請；已經(jīng)受理的申請不予批準。國家局會同有關部門適時發(fā)布 《 限制審批仿制藥品種目錄 》 。 ? （ 2）體內生物等效性評價派：認為體外溶出度曲線的一致性并不能代表體內的一致性，必須進行體內的生物等效性試驗。 ? 申報單位 B：從無手性開始合成，路線十幾步；合成純化出 45個雜質，用于每步的雜質來源、傳遞和清除的研究。 ? 解讀 ? （ 1）主要是對 3類及 3類以下品種按照此規(guī)定執(zhí)行。 ? ②仿制藥和補充申請基本不發(fā)補，一次性給予通過或不通過的審評結論文件。 ? ②國內無原研藥上市的，如研究達到技術指導原則要求，可以先批準上市， 3年內重新開展一致性評價并獲得通過。已經(jīng)受理的仿制藥注冊申請中，國內已有批準上市原研藥的，沒有達到與原研藥質量和療效一致的不予批準；國內尚未批準上市原研藥的，按原標準有條件批準，企業(yè)在上市后 3年內需通過與原研藥的一致性評價，未通過的屆時注銷藥品批準文號；企業(yè)可以選擇撤回已申報的仿制藥申請，改按與原研藥質量和療效一致的標準完善后重新申報，單獨排隊進行審評審批，批準上市后免于參與仿制藥質量一致性評價。 ? 優(yōu)點：一報一批，大大縮短注冊申報后等待審評的時間。不懂藥品生產(chǎn)的實質 難以開發(fā)出真正可產(chǎn)業(yè)化的產(chǎn)品！ 6. 可操作性 需要持有人、生產(chǎn)企業(yè) /銷售人多方在實踐中不斷磨合 （ 1）持有人不懂生產(chǎn)的 GMP管理，特別是最重要的環(huán)節(jié) 藥品銷售，如何和生產(chǎn)方、銷售方“愉快”合作？ （ 2）整個體系的產(chǎn)品質量為持有人負責制，如何協(xié)調生產(chǎn)企業(yè)、營銷企業(yè)把好質量關？ （ 3）在現(xiàn)有的產(chǎn)品所有權人委托產(chǎn)品批準文號持有企業(yè)（若干年后可擁有產(chǎn)品的所有權）進行“委托加工”的模式上，如何提高到上市許可持有人委托生產(chǎn)企業(yè)進行生產(chǎn)（非產(chǎn)品和批準文號所有人）？ （ 4）持有人需要建立起一支懂得藥品生產(chǎn)、銷售的隊伍，否則無法與生產(chǎn)和銷售企業(yè)對接 團隊的重復建設。 技術要求 不會有明顯改變。 ? （ 2）臨床試驗為“第一關鍵要素”，但非藥監(jiān)系統(tǒng)單位 臨床醫(yī)院監(jiān)管乏力 。 ? 新的分類預測 ? 基本按照已有分類，但可能會明確“不能改變國外已上市制劑的劑型” 。 主講人：孫亞洲 北京 主要內容 未來仿制藥審評法規(guī)的修訂與發(fā)展預期 1 優(yōu)先審評的政策解讀、品種與問題分析，首仿藥在審評過程中的優(yōu)勢所在 2 如何研發(fā)和生產(chǎn)適合市場需要的仿制藥品種 3 案例分析 互動答疑 4 最主要的特點：新藥分類與國際接軌 依據(jù)：國務院新聞辦 2023年 8月 18日新聞發(fā)布會公布的 《 關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見 》 局令 28號分類： 未在國內外上市銷售的藥品 改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑 已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 改變國內已上市銷售藥品的劑型， 但不改變給藥途徑的制劑。 ? 技術要求 ? 實質性改變的可能性很?。∪匀痪S持注冊臨床和注冊生產(chǎn)的“兩報兩批” ， ? 備案制的可能性較低。 ? （ 3）全國整體誠信度體系尚未建立，缺乏“自律”的社會基礎。 原因分析 普通劑型之間的改變不太可能歸入“創(chuàng)新型新藥”。 （二）對“上市許可持有人制度”的評價 管理方面的變化及問題： 所有類別均由國家集中受理，還是分類別？ 集中受理后省級藥監(jiān)部門如何發(fā)揮作用？ 研制現(xiàn)場考核，特別是屬于備案制的仿制藥是否還進行？由誰承擔？ 動態(tài)生產(chǎn)考核很可能改到技術審評完成后，根據(jù)不同類別由不同級別的監(jiān)管部門進行。 ? 缺點：缺少了臨床審評關，大大增加了研發(fā)水平不高的注冊申請 人的注冊風險，把退審的可能性推遲到了完成生物等效性以后，申請人的研發(fā)費用大幅增加。 ? 解讀 ? （ 1）是為了解決積壓品種出臺的政策，但在研或今后研發(fā)的未注冊申報仿制藥均應遵循該核心原則。 ? ? 或者撤回重新研究再申報！可以給予特殊政策。 誤區(qū)：是指體內生物等效性未與原研藥進行對比； CTD資料的質量研究部分必須與原研藥對比！可以沒有合法來源，如何得到是研究者的事情。 ? （ 2）會大大加快積壓品種的處理速度。 例：替格瑞洛 B單位更符合技術法規(guī)的要求，審評老師一定會參照其研究情況 制定審評的標準，但不一定必須做到 B單位的水平。 ? 管理方的困惑：主流意見是同意以體內等效性為最佳評價方式，但涉及的品種有幾十萬個，以國內可以承擔等效性研究的臨床基地計算，可能需要幾十年才能完成，實際上無法操作！ ? 企業(yè)的對策：建議企業(yè)根據(jù)品種在市場上的地位，選擇本企業(yè)的“拳頭產(chǎn)品”，充分查詢、綜合其體內外研究的資料，在溶出度曲線一致性評價基礎上，除屬于 BCS一類的藥物外，推薦繼續(xù)進行生物等效性試驗來評價跟原研藥的一致性。列入該目錄的品種范圍為： ? （ 1）市場供大于求的品種；（ 2）活性成分不明確、結構不清楚或療效不確切的品種；（ 3）安全性存在風險的品種；（ 4）劑型或規(guī)格不合理的品種。 ? 審評審批過程中發(fā)現(xiàn)屬于上述（ 2）、（ 3）、（ 4）三種情形的已上市品種，尚未列入 《 限制審批仿制藥品種目錄 》 的，及時列入 《 限制審批仿制藥品種目錄 》 。對于注射劑劑型選擇不合理的相關變更、增加不合理規(guī)格等補充申請，技術審評也將不予認可。凡無法證明具備上述優(yōu)勢的，不予批準。 ? 改變劑型和規(guī)格的兒童藥除外，是指將成人和兒童通用的藥物劑型改變?yōu)檫m合兒童給藥的專用劑型；以及將成人的大規(guī)格改為專用于兒童的小規(guī)格。對已經(jīng)受理的臨床急需且專利到期前 3年的臨床試驗申請和專利到期前 1年的生產(chǎn)申請，加快審評審批。對優(yōu)先審評的仿制藥，探索實行生物等效性試驗方案備案；生物等效性試驗方案通過備案后，臨床試驗機構即可以開展試驗。藥學審評重點為參比制劑的選擇、處方工藝的合理性以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性、均一性和安全性控制；臨床療效重點考察生物等效性試驗。鼓勵企業(yè)積極研發(fā)兒童專用劑型和規(guī)格，對立題依據(jù)充分且具有臨床試驗數(shù)據(jù)支持的注冊申請，給予加快審評。加強兒童用藥不良反應監(jiān)測和再評價。 ? 仿制藥（大仿制）：由藥審中心確定。 ? 現(xiàn)階段主要集中在口服抗生素和呼吸系統(tǒng)用藥方面，其它暫不屬于優(yōu)先范疇。 ? 例：上海強生的兒童藥美林 ? 布洛芬滴劑：主要對象是 1歲以下的嬰幼兒，規(guī)格為 4% ? 布洛芬混懸液：主要對象是 1歲以上到 6歲的小兒和兒童，規(guī)格為 2% ? （ 2）口感是制劑的最關鍵點： 08歲兒童用藥時，給藥順應性是其最大困難，即直接吞服片劑 /膠囊對此年齡段兒童大部分難以接受，需要制成口感容易被兒童接受的藥物制劑。 ? 口服液可以添加大量輔料，通過增加稠度、甜味劑、清涼劑、酸味劑等改善其口感 合理劑型（前提是溶液狀態(tài)穩(wěn)定性良好）。 ? 具有的優(yōu)勢 ? 屬于“偽命題”！審評中的優(yōu)勢不明顯，反而會因第一個被審評而被審評老師關注度提高，可能的優(yōu)勢會出現(xiàn)因申請人研究不充分，但審評老師因對品種的特性了解程度尚不高，未發(fā)現(xiàn)缺陷而通過審評；而后注冊的同品種有研究水平較高者，使審評人員發(fā)現(xiàn)以前未關注到的問題。 （四）首仿藥在審評過程中的優(yōu)勢所在 ? 適合市場需要 ? 是個需要綜合性學科解決的大問題。 ? 最佳劑型分析：①中間壓痕的 3mg異形片劑 各種情況均可適用，是理論上最方便的選擇。某些大牌研究院所、高校也認為自己是“當仁不讓的主體” 認識觀 從臨床應用為最終的根本目標，評價項目是否達到安全、有效、質量可控 3類以下只關注藥學研究，很少有人考慮藥理毒理和臨床方面的情況和問題；立項的合理性和研究工作似乎和臨床使用無關 通知增加了以下內容： 工藝信息表記載的生產(chǎn)地址應具體到廠房 /車間、生產(chǎn)線。 附件： （ 1）注冊時樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并未達到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模 ，只是中試生產(chǎn)規(guī)模（部分企業(yè)規(guī)模更低 ，還有報每批 1萬片 /粒 ）。 （舉例：液體制劑的升降溫；固體制劑濕顆粒的干燥） 生產(chǎn)企業(yè)任務：逐級進行批量放大，研究掌握各種設備下的工藝參數(shù)，驗證處方、工藝、質量的可行性、穩(wěn)定可重復性，建立工藝、各項標準的操作規(guī)程（ SOP）。 （ 2）來源：廣泛、易得；不能是獨家、抗風險能力較低的小企業(yè)。 對于關鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關技術指導原則、技術要求提供其制備工藝資料。 （ 4）供應商的資質與良好的溝通合作 因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供應商的配合。相當部分的研究人員對此是一頭霧水，無從下手！ （ 4）沒有制定合理的質量控制項目、方法和限度，并對相關的方法進行方法學驗證。②或對各步中間體的雜質進行液 質聯(lián)用檢測，以研究其傳遞、清除情況。 ? 例 3： 沙庫必曲纈沙坦鈉的合成路線及起始物料控制 ? 合成工藝的合理性解析 ? （ 1）纈沙坦具有 1個手性中心，但為購買的藥用級原料藥，按照最高的進口標準進行控制，作為起始物料沒有問題。 ? （ 1）如符合限度要求，則在此步進行控制。 （ 2）技術要求 : 是在大量充分研究基礎上的總結，不是把關鍵步驟的研究資料放在此處。 ①不是只有關鍵中間體才需要進行質量控制，所有可分離得到的中間體均要有質控，但標準上有明顯差異！ ②關鍵中間體的質控標準要全面，提供詳細的分析方法、標準制訂的依據(jù)。 舉例：非布司他 生產(chǎn)信息 — 關鍵步驟和中間體控制 舉例：非布司他合成工藝分析及物流、中間體控制策略 ? （ 1）起始物料 2的雜質分析：有可能存在臨位、間位取代雜質。 ? ②物料監(jiān)控結果：多批未檢出溴代甲、乙烷，但均檢出溴代丙烷（均在 %以內）和溴代正丁烷（大多批次超過 %，在約 %以內）。但研究中發(fā)現(xiàn)，其各步反應形成的雜質與主成分性質太接近，無法分離。 主峰及其它雜質出峰時間大幅延長，無法通過原標準的相對保留時間定位雜質，也不能再采用標準中的校正系數(shù)計算！ 合理選擇是采用起始物料控制、中間品控制、 成品控制 （ 1） 定義及該項資料的目的 定義： 是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗證 ，其它一概只是屬于工藝研究的范疇！ 目的：證明工藝的大生產(chǎn)可行性 （ 2） 工藝 驗證的法規(guī)、 技術要求 — 對無菌原料藥應提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。 請切記這是最重要的資料?。?！ 生產(chǎn)信息 — 工藝驗證和評價 （ 3） 工藝評價的基本要素 要證明申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性，至少應進行以下研究并提供相應的資料。