【正文】 醫(yī)藥廠房潔凈系統(tǒng)運行管理與驗證 中國電子系統(tǒng)工程第二建設(shè)有限公司 內(nèi)容 1. HVAC系統(tǒng)簡介 、 HVAC系統(tǒng)控制的項目； 、組成； 、常見系統(tǒng)。 2. HVAC系統(tǒng)日常運行管理與監(jiān)控 、 HVAC系統(tǒng)日常運行管理與監(jiān)控； 、常見消毒方法； 、圍護結(jié)構(gòu)組成 、維護結(jié)構(gòu)組成部分介紹 、驗證項目； 、驗證方法； ? HVAC ： Heating Ventilation and Air Conditioning（供熱通風與空氣調(diào)節(jié)） ? 空氣凈化 :通過空氣凈化過濾單元，去除空氣中的微粒子、細菌，從而達到藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境。 HVAC的概念 HVAC控制項目 ? 風量、換氣次數(shù) 影響潔凈度和舒適度； ? 新風量 影響人員舒適度 ? 層流風速 影響潔凈度和微生物 ? HEPA泄漏檢測 影響潔凈度和微生物 ? 靜壓差 影響潔凈度和微生物 ? 照度 影響產(chǎn)品的工藝條件 ? 室內(nèi)溫度和相對濕度 主要影響產(chǎn)品工藝條件和細菌的繁殖條件、由操作舒適度帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 ? 噪聲 影響人員舒適度 ? 系統(tǒng)自凈時間 代表潔凈室系統(tǒng)的潔凈狀態(tài)的“恢復(fù)能力”；影響潔凈度和微生物 ? 懸浮粒子和微生物 影響潔凈度和微生物 ? 氣流影像： 影響潔凈度 HVAC系統(tǒng) 的組成 潔凈室 潔凈空氣處理單元 冷源 熱源 5 全新風系統(tǒng) 新、回風混合系統(tǒng) 低濕度工藝、帶消毒排風系統(tǒng) 8 除濕機 需要處理的濕空氣通過緩慢轉(zhuǎn)動的轉(zhuǎn)輪 ,濕空氣中的水份被轉(zhuǎn)輪中的吸濕材料吸收變成干空氣 ,經(jīng)過除濕后的干空氣再送入待除濕和調(diào)溫的房間。在濕空氣被干燥的同時，另一部分再生空氣經(jīng)加熱器加熱后經(jīng)轉(zhuǎn)輪迎風面的再生區(qū)域，將轉(zhuǎn)輪從被處理濕空氣中吸收的水份排走。由于轉(zhuǎn)輪的緩慢旋轉(zhuǎn)，使除濕和再生得以連續(xù)進行。 再生蒸汽加熱 9 蜂窩狀 硅膠 房間單獨控制溫度系統(tǒng) 排風 10 HVAC系統(tǒng)的日常運行管理與監(jiān)控 ? 日常運行管理： ? 潔凈空調(diào)機組：過濾器狀態(tài)、風機運行狀態(tài)（啟停、頻率）、異常聲音、軸承潤滑、皮帶松緊程度、閥門開度（濕度、溫度、風量等）； ? 冷卻系統(tǒng)：溫度、壓力、異常聲音、潤滑、皮帶松緊程度、水質(zhì)管理； ? 冷凍系統(tǒng)：溫度、壓力、水質(zhì)管理； ? 水泵：異常聲音、潤滑。 ? 系統(tǒng)的監(jiān)控管理： ? 房間靜壓（壓差）； ? 系統(tǒng)的溫濕度； ? 微粒子； ? 風速。 11 HVAC系統(tǒng)空氣過濾器的類型及性能 初效過濾器： 5um顆粒過濾效率在 20～ 80% 亞高效過濾器： 粒過濾效率在 95～ % ? 粘貼抗 擊 ? 捕捉 ? 擴散 ? 慣性分離 ? 靜電吸附 過濾原理 中效過濾器： 1um顆粒過濾效率在 20～ 70% 安裝方式 高效過濾器（ HEPA）：% 12 過濾器的更換周期 ? 初效過濾器、中效過濾器、亞高效過濾器，基于室外空氣質(zhì)量，更換周期： ? 過濾器壓損為初阻力的 2倍； ? 風量衰減，送風量不足時（根據(jù)送風靜壓、送風機的頻率來判斷）。 ? 高效過濾器： ? 定期 PAO檢漏測試，如果 有泄漏修補或者更換； ? 定期檢測風速、風量， 如果不能滿足要求時更換； ? 基于室外空氣質(zhì)量，過濾 器壓損為初阻力的 2倍， 需要更換。 HEPA的容塵量 13 蘇州大冢制藥有限公司 高效過濾器完整性測試 ? PAO測試方法 發(fā)塵 ? 熱發(fā)塵：由氣相物質(zhì)凝結(jié)成的單分散相氣溶膠。 ? 冷發(fā)塵：由有壓縮空氣通路的噴嘴霧化得到多分散相氣溶膠。 14 PAO測試方法的標準和依據(jù) 15 藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)域分區(qū)原則 EUGMP 、 FDA、 2023版 GMP潔凈分區(qū)標準示例 16 0 + ++ +++ 大氣壓 15 Pa 30 Pa 45 Pa M P 人員進出氣閘 物料進出氣閘 非潔凈區(qū)域 D 類區(qū)域 (100,000) C 類區(qū)域 (10,000) B 類區(qū)域 (100亂流 ) A 類區(qū)域 (100單向流 ) 0 ++ +++ P M P M M + ++ ++ + + 1萬級 10萬級 A級 B級 非潔凈區(qū)域 C D 級別 應(yīng)用 A級 高風險操作區(qū) ， 如灌裝區(qū) 、 放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域 ， 應(yīng)用單向流操作臺 （ 罩 ） 維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài) 。 B級 指無菌配制和灌裝等高風險操作 A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域 。 C級、 D級 指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū) 。 無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境 17 潔凈度級別 非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例 B級背景下的 A級 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運 ， 如產(chǎn)品灌裝 （ 或灌封 ） 、 分裝 、 壓塞 、 軋蓋 (2)等 灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制 直接接觸藥品的包裝材料 、 器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放 無菌原料藥的粉碎 、 過篩 、 混合 、 分裝 B級 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運 直接接觸藥品的包裝材料 、 器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放 C級 灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制 產(chǎn)品的過濾 D級 直接接觸藥品的包裝材料 、 器具的最終清洗 、 裝配或包裝 、 滅菌 18 潔凈度（ 1） 潔凈度級別 懸浮粒子最大允許數(shù) /立方米 靜態(tài) 動態(tài) (3) ≥ μ m ≥ μ m(2) ≥ μ m ≥ μ m A級 (1) 3520 20 3520 20 B級 3520 29 352023 2900 C級 352023 2900 3520230 29000 D級 3520230 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 附錄 1 《 無菌藥品 》 第九條 ? 為確認 A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于 1立方米。 A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為 ISO ，以 ≥ μ m的懸浮粒子為限度標準。 B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為 ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于 C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為 ISO 7和 ISO 8。對于 D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為 ISO 8。測試方法可參照 ISO146441。 ? 在確認級別時，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥ μ m懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動力學的取樣頭。 ? 動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在 “ 最差狀況 ” 下進行動態(tài)測試。 19 潔凈度（ 2） 附錄 1無菌藥品第十條 應(yīng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測： ? 根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。 ? 在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)對 A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。 A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點≥ μ m的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。 ? 在 B級潔凈區(qū)可采用與 A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。可根據(jù) B級潔凈區(qū)對相鄰 A級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。 20 潔凈度（ 3） ? 懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。 ? 日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。