【正文】 附件6醫(yī)用臭氧婦科治療儀產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范醫(yī)用臭氧婦科治療儀的技術(shù)審評(píng)工作，幫助審評(píng)人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機(jī)理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性做出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。 本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認(rèn)識(shí)水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的，因此，審評(píng)人員應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。 本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評(píng)人員需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)的變化，以確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于制備臭氧治療婦科疾病的儀器，依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》（2002年版），其類別代號(hào)為二類6826物理治療及康復(fù)設(shè)備。二、技術(shù)審查要點(diǎn)（一） 產(chǎn)品名稱的要求醫(yī)用臭氧婦科治療儀產(chǎn)品的命名應(yīng)采用《醫(yī)療器械分類目錄》中的通用名稱。經(jīng)查，在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門國(guó)產(chǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品數(shù)據(jù)庫(kù)中，該類產(chǎn)品常采用的名稱有：臭氧婦科治療儀、醫(yī)用臭氧治療儀、醫(yī)用臭氧治療機(jī)、婦科三氧治療儀、婦科臭氧治療儀、超聲波臭氧霧化婦科治療儀、醫(yī)用臭氧沖洗治療儀等。本指導(dǎo)原則建議規(guī)范該類產(chǎn)品名稱為醫(yī)用臭氧婦科治療儀。（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成目前，醫(yī)用臭氧婦科治療儀有臭氧水、臭氧霧和臭氧氣三種輸出形式，結(jié)構(gòu)型式以便攜式、臺(tái)車式為主。儀器主要由采用高頻放電激發(fā)空（氧）氣生成臭氧的臭氧發(fā)生器（臭氧管）、微型氣泵、微型水泵、沖洗水箱、霧化罐和治療頭組成。氣泵和水泵可控制壓力。沖洗水箱分為內(nèi)置和外置，并具有加熱功能，溫度控制范圍常為2538℃。霧化罐一般為外置，采用超聲霧化方式，超聲工作頻率為（177。10%）MHz，霧化率大于10mL/h。治療頭常用制作材料為醫(yī)用聚乙烯、醫(yī)用聚丙烯、醫(yī)用硅膠等高分子材料，按使用方法分為一次性和重復(fù)性使用兩種，一次性使用治療頭又分為無(wú)菌和非無(wú)菌兩種。產(chǎn)品圖示舉例：圖1 醫(yī)用臭氧婦科治療儀圖2 治療頭（三） 產(chǎn)品工作原理臭氧制備方法有化學(xué)法、電解法、紫外線法、輻照法和電暈放電法等。相對(duì)于電暈放電法制備臭氧，化學(xué)法、電解法及紫外線法都會(huì)產(chǎn)生一定量的雜質(zhì)和有害物質(zhì)。目前醫(yī)用臭氧婦科治療儀只采用電暈放電法制取臭氧，其過(guò)程為：干燥的空（氧）氣流過(guò)高頻電場(chǎng)管式電極，利用高速高能電子轟擊氧氣分子，使其分解成氧原子。高速高能電子具有足夠的能量（67ev）,緊接著通過(guò)三體（O、O2 和M）碰撞反應(yīng)形成臭氧。與此同時(shí)，原子氧和電子也同樣與臭氧反應(yīng)分解為氧氣。其反應(yīng)方程如下：① e+O2 →2O ＋ e ② O+O2 +M→O3 ＋ M ③ O+O3 →2O2 ④ e+O3 →O+O2 +e （注：e：高速高能電子；M：氣體中其他任何氣體分子）然后，按照Alder和Hill研究，臭氧在中性水溶液中存在下列鏈?zhǔn)椒磻?yīng) Alder MG Hill kinetics and mechanism of hydroxideion catalyzed ozone deposition in aqueous Am .：O3+H2O→HO3++OHHO3++OH→2HO2O3+HO2→HO+2O2HO2+HO→H2O+O2臭氧霧是將臭氧和霧化罐產(chǎn)生的水霧進(jìn)行混合，利用霧作為載體，使臭氧到達(dá)病灶部位。說(shuō)明：細(xì)實(shí)線表示電氣控制，虛線表示水、氣通路圖3 工作原理示例圖 圖4 管路示例圖（四）產(chǎn)品作用機(jī)理科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，臭氧是氧的同素異形體，在常溫下分子極不穩(wěn)定，可分解產(chǎn)生單原子氧（O）,在水中與水分子結(jié)合產(chǎn)生羥基（OH）。單原子氧（O）和羥基（OH）具有極強(qiáng)的氧化能力，可氧化分解細(xì)菌、病毒內(nèi)部的葡萄糖氧化酶，直接與細(xì)菌、霉菌、病毒等微生物發(fā)生作用，在一定濃度的臭氧水中無(wú)法生存。念珠菌性外陰陰道病、滴蟲(chóng)性陰道炎、細(xì)菌性陰道病等多種婦科病是婦科臨床治療的主要研究方向。醫(yī)用臭氧婦科治療儀應(yīng)用儀器制備的臭氧水（氣、霧）沖洗（進(jìn)入）陰道，使氣態(tài)臭氧或臭氧水中的羥基（OH）滲透至病變深層處，殺滅與清除陰道內(nèi)致病菌和病原微生物；同時(shí)臭氧還原后形成的高濃度氧環(huán)境，改變陰道內(nèi)的厭氧環(huán)境，使陰道內(nèi)加德納嗜血性厭氧菌和其他厭氧菌不適應(yīng)在有氧環(huán)境中生長(zhǎng)，有助于潰瘍、創(chuàng)面的快速愈合，有利于陰道內(nèi)正常菌群重建，達(dá)到治療目的。（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)目前與醫(yī)用臭氧婦科治療儀產(chǎn)品相關(guān)的常用標(biāo)準(zhǔn)列舉如下：表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)GB 《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1部分：安全通用要求》GB/T 1912008《包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志》GB/T 99692008《工業(yè)產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū) 總則》GB/T 《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法》GB/T 《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法》GB/T 147102009《醫(yī)用電器設(shè)備環(huán)境要求及試驗(yàn)方法》GB/T 《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分 風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》GB/T 《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第5部分 體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)》GB/T 《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第10部分 刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)》YY 05052005《醫(yī)用電氣設(shè)備 第12部分：安全通用要求并列標(biāo)準(zhǔn)：電磁兼容要求和試驗(yàn)》上述標(biāo)準(zhǔn)包括了注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常涉及到的標(biāo)準(zhǔn)。有的企業(yè)還會(huì)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)和一些較為特殊的標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來(lái)進(jìn)行。首先對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫(xiě)注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時(shí)與產(chǎn)品相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確?？梢酝ㄟ^(guò)對(duì)注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及所引用的標(biāo)準(zhǔn)是否適宜來(lái)進(jìn)行審查。此時(shí)，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)、標(biāo)準(zhǔn)名稱是否完整規(guī)范，年代號(hào)是否有效。其次對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。即所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號(hào)，比較簡(jiǎn)單的也可以直接引述具體要求。注意“規(guī)范性引用文件”和編制說(shuō)明的區(qū)別，通常不宜直接引用或全面引用的標(biāo)準(zhǔn)不納入規(guī)范性引用文件，而僅僅以參考文件的形式在編制說(shuō)明中出現(xiàn)。如有新版強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，產(chǎn)品性能指標(biāo)等要求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。（六）產(chǎn)品的預(yù)期用途產(chǎn)品具體適用范圍應(yīng)與申報(bào)產(chǎn)品性能、配置等一致，必要時(shí)應(yīng)有相應(yīng)的臨床試驗(yàn)資料支持。常見(jiàn)的預(yù)期用途如下：適用于念珠菌性外陰陰道病、細(xì)菌性陰道病、滴蟲(chóng)性陰道炎治療。（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)用臭氧婦科治療儀的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)符合YY/T 03162008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，判斷與產(chǎn)品有關(guān)的危害，估計(jì)和評(píng)價(jià)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，控制這些風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)視控制的有效性。主要的審查要點(diǎn)包括：?？蓞⒖糦Y/T 03162008的附錄C，附錄C的清單不詳盡，確定產(chǎn)品安全性特征應(yīng)具有創(chuàng)造性，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)考慮“會(huì)在哪兒出錯(cuò)”。、可預(yù)見(jiàn)的事件序列和危害處境判斷。可參考YY/T 03162008附錄E、I。、綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法。可參考YY/T 03162008附錄F、G、J。醫(yī)用臭氧婦科治療儀的初始可預(yù)見(jiàn)性危害主要存在于產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和使用環(huán)節(jié)。如產(chǎn)品設(shè)計(jì)方面的初始可預(yù)見(jiàn)危害主要有：臭氧發(fā)生器不正常輸出、電能危害（加熱管的絕緣處理）、熱能危害（沖洗水溫度控制）、生物不相容性（如治療頭材料等）等等。生產(chǎn)方面的初始可預(yù)見(jiàn)危害主要有：不合格材料或部件的非預(yù)期使用（采購(gòu)或供方控制不充分），部件焊接、粘合和連接的不完整（制造過(guò)程控制不充分）等等。使用的初始可預(yù)見(jiàn)危害有：未限制非預(yù)期的使用，未限制使用環(huán)境及人員，未告知正確使用、維護(hù)、保養(yǎng)設(shè)備的方法等導(dǎo)致設(shè)備不能正常使用等。以下依據(jù)YY/T 03162008的附錄E（）從十個(gè)方面提示性列舉了醫(yī)用臭氧婦科治療儀可能存在的初始危害因素，提示審查人員從以下方面考慮：表2 產(chǎn)品主要初始危害因素通用類別初始事件和環(huán)境示例不完整的要求設(shè)計(jì)參數(shù)的不恰當(dāng)：可觸及金屬部分、外殼、應(yīng)用部分、信號(hào)輸入/輸出部分等與帶電部分隔離/保護(hù)不夠，電介質(zhì)強(qiáng)度不夠，導(dǎo)致對(duì)電擊危險(xiǎn)防護(hù)不夠，可能對(duì)使用者或患者造成電擊危害；人體接觸的臭氧水溫度過(guò)高，可能引起燙傷；漏電設(shè)計(jì)不夠，水泵漏水導(dǎo)致短路及觸電危險(xiǎn)；便攜式提拎裝置不牢固，帶腳輪設(shè)備鎖定不良，移動(dòng)式設(shè)備易翻倒，設(shè)備支撐件強(qiáng)度不足，設(shè)備面、角、邊粗糙，對(duì)飛濺物防護(hù)不夠，都可能對(duì)使用者或患者造成機(jī)械損傷；臭氧氣泄漏可能對(duì)使用者或患者造成中毒危害；抗電磁干擾能力差；對(duì)環(huán)境的電磁干擾超標(biāo)，干擾其他設(shè)備正常工作等等。運(yùn)行參數(shù)不恰當(dāng)：如輸出水壓、氣壓過(guò)大，溫度設(shè)置過(guò)高等。性能要求不恰當(dāng)：性能參數(shù)如臭氧氣濃度、臭氧水濃度太小，可導(dǎo)致治療無(wú)效等；臭氧氣濃度過(guò)大導(dǎo)致患者中毒。使用中的要求不恰當(dāng)：使用說(shuō)明書(shū)未對(duì)臭氧水沖洗、臭氧霧霧化、水箱加水量和霧化罐加水量明確，未對(duì)治療頭和沖洗及霧化手柄使用方法、儀器保養(yǎng)方式、方法、頻次進(jìn)行說(shuō)明，導(dǎo)致設(shè)備不能正常使用等等。壽命：使用說(shuō)明書(shū)未對(duì)設(shè)備/附件的使用壽命和貯藏壽命進(jìn)行規(guī)定，導(dǎo)致設(shè)備/附件超期使用導(dǎo)致治療性能指標(biāo)降低，安全性能出現(xiàn)隱患等等。操作軟件設(shè)計(jì)操作功能設(shè)計(jì)缺陷：功能按鍵標(biāo)示不明確，按鍵設(shè)計(jì)位置不合理，加熱溫度顯示、沖洗時(shí)間顯示、霧化治療時(shí)間顯示沒(méi)有獨(dú)立的窗口顯示，溫度控制無(wú)效等等。操作功能失效：顯示窗口無(wú)法正確顯示、各按鍵不能正確執(zhí)行功能、溫度控制不準(zhǔn)確，導(dǎo)致實(shí)際溫度遠(yuǎn)高于設(shè)定溫度，存在燙傷危險(xiǎn)等等。制造過(guò)程制造過(guò)程的控制不充分：生產(chǎn)過(guò)程關(guān)鍵工序控制點(diǎn)未進(jìn)行監(jiān)測(cè)，導(dǎo)致部件或整機(jī)不合格等等；制造過(guò)程的更改控制不充分：控制程序修改未經(jīng)驗(yàn)證，導(dǎo)致設(shè)備性能參數(shù)指標(biāo)不符合標(biāo)準(zhǔn)要求等等。供方控制的不充分：外購(gòu)、外協(xié)件供方選擇不當(dāng)，外購(gòu)或者外協(xié)件未進(jìn)行有效的進(jìn)貨檢驗(yàn)，導(dǎo)致不合格外購(gòu)或者外協(xié)件投入生產(chǎn)等等。運(yùn)輸和貯藏不恰當(dāng)?shù)陌b：產(chǎn)品防護(hù)不當(dāng)導(dǎo)致設(shè)備運(yùn)輸過(guò)程中損壞等等。不適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件：在超出設(shè)備規(guī)定的貯藏環(huán)境（溫度、濕度、壓力）貯藏設(shè)備，導(dǎo)致設(shè)備不能正常工作等等。環(huán)境因素物理學(xué)的（如溫度、濕度、壓力、時(shí)間）：過(guò)熱、潮濕環(huán)境可能導(dǎo)致設(shè)備不能正常工作等等?；瘜W(xué)的（如腐蝕、降解、污染）：強(qiáng)酸強(qiáng)堿導(dǎo)致設(shè)備/治療頭損害；非預(yù)期使用于有麻醉劑的環(huán)境中，可能因?yàn)殡姎膺B接、設(shè)備結(jié)構(gòu)、靜電預(yù)防不良等引起混合氣體爆炸等等。電磁場(chǎng)（如對(duì)電磁干擾的敏感度）：特定環(huán)境設(shè)備工作不正常等等。不適當(dāng)?shù)哪芰抗?yīng)：設(shè)備的供電電壓不穩(wěn)定，導(dǎo)致設(shè)備不能正常工作或損壞等等。清潔、消毒未對(duì)需消毒使用的治療頭的消毒過(guò)程確認(rèn)或確認(rèn)程序不規(guī)范：使用說(shuō)明書(shū)中推薦的對(duì)治療頭的消毒方法未經(jīng)確認(rèn)，不能對(duì)治療頭進(jìn)行有效消毒等等。消毒執(zhí)行不恰當(dāng)：使用者未按要求對(duì)治療頭進(jìn)行防護(hù)或消毒，導(dǎo)致交叉感染等等。處置和廢棄沒(méi)提供信息或提供信息不充分：未在使用說(shuō)明書(shū)中對(duì)儀器壽命終了后的處置方法進(jìn)行說(shuō)明，或信息不充分等等。生物危害生物相容性：與人體接觸的治療頭材料選擇不當(dāng)可致過(guò)敏、中毒等反應(yīng)。人為因素設(shè)計(jì)缺陷引發(fā)可能的使用錯(cuò)誤，如：易混淆的或缺少使用說(shuō)明書(shū)：如缺少詳細(xì)的使用方法、缺少必要的技術(shù)參數(shù)、缺少必要的警告說(shuō)明、缺少電路圖和元器件清單、缺少運(yùn)輸和貯存環(huán)境條件的限制；設(shè)備在故障狀態(tài)（如變壓器過(guò)載、斷開(kāi)保護(hù)接地線、設(shè)備的元器件出現(xiàn)故障）下運(yùn)行可產(chǎn)生危險(xiǎn)警示不足；使用不適當(dāng)?shù)闹委燁^；使用前未檢查設(shè)備工作狀態(tài)；操作說(shuō)明過(guò)于復(fù)雜不易懂；未說(shuō)明如何正確維護(hù)、保養(yǎng)設(shè)備/附件等等。器械的狀態(tài)不明確或不清晰：臭氧是否輸出無(wú)法分辨等等?？刂婆c操作不對(duì)應(yīng)，顯示信息與實(shí)際狀態(tài)不對(duì)應(yīng)：系統(tǒng)顯示工作模式與儀器實(shí)際工作模式不一致等等。與已有的器械比較，樣式或布局有爭(zhēng)議：顯示方式與多數(shù)設(shè)備通用的顯示方式布局不相同，可能引起治療錯(cuò)誤等等。由缺乏技術(shù)的/未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用：使用者/操作者未經(jīng)培訓(xùn)或培訓(xùn)不足，不能正確使用和維護(hù)保養(yǎng)設(shè)備等等。副作用警告不充分：使用需消毒使用的治療頭時(shí)，未對(duì)治療頭的消毒提出明顯的警示；一次性治療頭不能重復(fù)使用；沖洗水溫度過(guò)高不能進(jìn)行沖洗等等。失效模式由于老化、磨損和重復(fù)使用而致功能退化：臭氧發(fā)生