【正文】 ——有關物質檢查研究 陳震仿制藥的質量研究——其他常見問題分析 呂東生物等效性研究中的主要問題分析 高晨燕來自企業(yè)的實踐經驗——軟膠囊及其生產和質量控制0 說明 研討的主題有： V1\Rz1^ 新法規(guī)下仿制藥的研發(fā)和評價 G@o88c:| 仿制原料藥的工藝研究 R
Yf 仿制制劑的處方工藝研究 [SNL?39。f\ 仿制藥的質量研究中的有關物質檢查研究 %$A8TL3 其他常見問題分析 LbnsP|R 物等效性研究中的主要問題分析等。 Q)j+o} @8D S oneh 石藥集團的牛占旗博士的企業(yè)實踐經驗講座 ]  9^, “軟膠囊及其生產和質量控制” nfduXZvW :oR39。[ku 下面是集體答疑的問題： kKqIXuLgn 復方氨基酸制劑，因使用柱前衍生法進行處理，會帶入其它衍生物，因此目前很難測定有關物質（也不要求），可以通過控制原料藥的有關物質含量。 `k8=e5 二氯甲烷屬二類溶劑，目前無藥用標準，需在使用分析純的基礎上進行精制，參考有機溶劑的藥用要求制定訂內控標準。今后在審評中，對于有機溶劑的使用和限度問題時，審評中心只會考慮其安全性，不會考慮成本及溶劑使用的多少。 ZpYCXJp 三類藥的工藝驗證問題，目前沒有進行前動態(tài)核查，但最終目的還是要確保制劑工藝能夠滿足生產放大規(guī)模； \|6I:$x 在旋光度測定中旋光性不穩(wěn)定可能是物質在溶劑中出現(xiàn)消旋化或旋光轉化現(xiàn)象，但旋光異構體應選擇異構體檢查來檢測光學純度； ebZ?m / 阿奇霉素的生物效價法改成HPLC法的問題，因為目前中檢所只有提供供效價法的標準品，但供HPLC的對照品不久也會出臺，其有關物質測定方法已統(tǒng)一并公布在藥監(jiān)局網站，目前難于買到雜質對照品，但可以購買已知雜質含量的雜質混合液，通過相對保留時間來進行定位后測定。 W$6QZg, 某一膠囊仿制藥的生物等效性問題，如果國內有膠囊，國外有片劑進口，還是建議我們要以進口片劑作為參比制劑為好，最好是兩個都用。 39。^6wY*9 雙室袋制劑國家目前暫緩處理，涉及到政策導向及產業(yè)化的問題，主要是包材技術、質量不成熟完善。 R|0@ 7J 多糖類藥物、核酸類藥物以及蛋白多肽類藥物，目前不要求測定有關物質，主要對平均分子量與分子量分布進行質量研究和穩(wěn)定性考察。 PSIsb6 原料用料較少，需采用等量遞加法進行混合才能夠滿足含量均勻度要求的產品生產問題，建議先采用小型混合機混合，驗證混合均勻后再用大混合機混合，不能用手工等量遞加過篩混合，這樣不符合大生產要求，難于通過核查要求。 新法規(guī)下仿制藥的研發(fā)和評價 XJ9M:OT QVF
~e。 堅決打擊藥品研制中的不規(guī)范和弄虛作假行為，嚴格高風險產品的審評； |}=f hpIK 現(xiàn)階段仿制藥通過率已經大幅下降，可絕對數(shù)量還是很大，但考慮國情，中國目前需要大量仿制藥，不能靠新藥去滿足國內的用藥需求，因此支持高水平的仿制藥，做到保證上市藥品的質量安全，同時要保持群眾有藥可用（即積極引進臨床急需的品種）； DVjSpo 對于雙室袋及肝素的審評采取暫緩處理，雙室袋需等待政策導向或包材技術成熟后進入正常審評。肝素需解決雜質問題，待中檢所把雜質檢查方法確定后開始審評； cBZT9p 在不批準的品種中，%，其它不批準的品種主要存在工藝不合理、缺中間體控制方法，生物等效性分析方法不合理、圖譜不真實等問題。對于多組分生化藥、來源于臟器的生化藥注射液幾乎不批準（100%），存在組分不清，缺少有效質控指標、病毒滅活等諸多問題； Qb ]3R0y 原則上不再批準缺乏系統(tǒng)研究，關鍵信息不全，臨床有效性證據不足或風險大于獲益的仿制藥上市。對臨床已淘汰或正在淘汰、組方不合理、安全性風險高的藥物或品種不宜繼續(xù)開發(fā)，采用寬進嚴出的審評原則，保證公眾需求用高質量的好藥。 V2c8E
e^z 仿制原料藥的工藝研究 rz]sMTDN] YfH3+amp。 強調了仿制原料藥工藝研究中的質量一致性，對理化性質應進行詳細研究； bjxB\Mi* 要考慮起始原料的質量，因為起始原料可控，終產品才能夠可控，而終產品的質控（雜質與溶劑）越全面、深入，對起始原料質量的依賴性相應減?。ㄇ疤崾悄軌蛴型ㄓ玫臋z測方法），因此，相同條件下，反應的步數(shù)越多，對起始原料的質控要求也相對減少； BB39。wqP 原料藥仿制存在的問題集中在： |rZcK
a a H.39。i 真實性問題 Nr@8
  ]xn （ mol），經拆分后S氨氯地平理（ mol），（mol），明顯高于理論得量； $bOhK}Pr鹽酸格拉司瓊的酰氯化一步反應的操作完全照抄文獻，文獻中的草酰氯的摩爾數(shù)錯誤，資料也存在同樣問題，也未根據工藝路線制定有效的質控方法。 \[:4wfaYy.
_pj 1Kcxb 起始原料的控制情況缺失 qJ}Zf2c? P419q酒石酸長春瑞濱的一步成鹽反應資料中，只提供了簡單的制備工藝、購 貨發(fā)票及供應商的檢驗報告書，補充資料提供了長春瑞濱堿的內控標準（無有關物質），因為沒有提供長春瑞濱堿的全部和詳細的制備工藝，各步反應的質量控制方法，未根據長春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質量控制（尤其是有關物質）方法，無法保證產品質量； !~\y: r 另一企業(yè)采用外購的9′溴脫水長春堿為起始原料，經脫溴得長春瑞 濱 粗品,柱層析純化后加酒石酸成鹽制得成品。資料中制定了內控標準，但未對該關鍵起始原料的主要雜質進行研究和歸屬，也未對這些雜質是否會混入終產品進行研究，也無法保證終產品質量。 r^yNr c 生產或研究過程質量控制方法不合理、制定的限度無法保證產品質量XMk(+[G}: bL|eObCg恩替卡韋分子中含有三個手性中心，其合成使用的起始原料中已經包含了最終產品的三個手性中心，未提供該起始原料詳細的生產工藝和生產過程控制資料、質量標準等，起始原料的質量控制沒有包含光學純度控制，后續(xù)工藝過程未對各步中間體的光學純度進行有效控制，終產品質量研究中也沒有針對可能存在的異構體進行研究考察，僅依據質量標準中的比旋度不能有效控制該產品質量； =w39。
M_ ^另一企業(yè)采用經授權的專利路線，購買其3芐氧基保護的物質為起始原料經一步反應得恩替卡韋。資料中對原料制定了詳細的質量標準，根據其合成路線分析了可能的異構體，并用對照品法控制對映異構體、三個非對映異構體及工藝雜質，殘留溶劑等；相關研究中采用反相柱結合手性柱對可能存在的8個異構體進行了分析，相應的雜質對照品來源于專利授權公司，提供了起始原料可能存在的四個異構體的合成路線，質量研究進行了3個非對映異構體與主峰的分離度試驗，分離度良好。用LCMS對3個異構體與主峰進行了定性，%。在穩(wěn)定性考察中增加了恩替卡韋與非對映異構體3混合溶液作為系統(tǒng)適用性試驗，增加了恩替卡韋與對映異構體的混合溶液的系統(tǒng)適用性試驗。因此前面原料的質量雖然不是很理想，但后面的工作詳細，且通過控制，使終產品的雜質低于原料，也通過了審查。 xX]q]S?y ?^BtM 4）缺乏工藝研究的匯總分析使得工藝的評價工作難于進行1 新法規(guī)下方制藥的研發(fā)與評價 老法規(guī)仿制藥審評的回顧與分析 2008年藥品審評情況a 完成審評任務：25034個b 結論為建議批準：9228個（%）批準臨床：1057個批準生產：6154個c 仿制藥和簡單改劑型：16378個d 結論為建議批準：3780個（%） 56/89類品種的審評結果56/89類品種共有16378個，審評擬批準品種為3780個，%中藥審評情況化藥審評情況擬批準2303（%）1477（%）你不批準7598（）4532（%）暫緩處理29799（主要涉及雙室袋、肝素等）總計1019861082008年，國家局共批準新藥臨床申請434件，其中有52種屬于新化合物；批準新藥生產申請165件，涉及119種藥品，其中包括1類新藥5個；批準仿制藥生產1502件，涉及614種藥品；批準藥品進口申請99件，涉及83種藥品 ——2008年藥品注冊情況通報 2008年中心建議批準的藥品涉及重大疾病譜分析艾滋病腫瘤肝炎 阿爾茨海默氏結合備注國產上市2（0）37（13）12（0）1（0）013/165%進口上市2（2）13（12）00015/99%批準臨床6（6）63（56）14（6）5（1）1（1）70/434% 治療艾滋病藥品批準情況目前國外上市的HIV藥品有六類、共24種。國內批準上市的抗HIV藥品有六類、共18種（進口9種、國產9種）。4個自主創(chuàng)新的抗HIV藥物正在臨床試驗之中。 反映的理念a 鼓勵和支持創(chuàng)新b 鼓勵和支持高水平的仿制c 積極引進臨床急需的藥品 5/6類不批準情況a b 資料比對工作總結（080505）.docc 不批準的原料藥合計（20080701）.xlsd 生物等效性—e 5/6類不批準情況分析a 涉及真實性或雷同問題品種：%（總量）b 原料藥不批準：%（原料藥總量）主要問題集中在工藝不合理、過程控制缺失等方