【正文】 ——有關(guān)物質(zhì)檢查研究 陳震仿制藥的質(zhì)量研究——其他常見問題分析 呂東生物等效性研究中的主要問題分析 高晨燕來自企業(yè)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)——軟膠囊及其生產(chǎn)和質(zhì)量控制0 說明 研討的主題有： V1\Rz1^ 新法規(guī)下仿制藥的研發(fā)和評(píng)價(jià) G@o88c:| 仿制原料藥的工藝研究 R
Yf 仿制制劑的處方工藝研究 [SNL?39。f\ 仿制藥的質(zhì)量研究中的有關(guān)物質(zhì)檢查研究 %$A8TL3 其他常見問題分析 LbnsP|R 物等效性研究中的主要問題分析等。 Q)j+o} @8D S oneh 石藥集團(tuán)的牛占旗博士的企業(yè)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)講座 ]  9^, “軟膠囊及其生產(chǎn)和質(zhì)量控制” nfduXZvW :oR39。[ku 下面是集體答疑的問題： kKqIXuLgn 復(fù)方氨基酸制劑，因使用柱前衍生法進(jìn)行處理，會(huì)帶入其它衍生物，因此目前很難測(cè)定有關(guān)物質(zhì)（也不要求），可以通過控制原料藥的有關(guān)物質(zhì)含量。 `k8=e5 二氯甲烷屬二類溶劑，目前無藥用標(biāo)準(zhǔn)，需在使用分析純的基礎(chǔ)上進(jìn)行精制，參考有機(jī)溶劑的藥用要求制定訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。今后在審評(píng)中，對(duì)于有機(jī)溶劑的使用和限度問題時(shí)，審評(píng)中心只會(huì)考慮其安全性，不會(huì)考慮成本及溶劑使用的多少。 ZpYCXJp 三類藥的工藝驗(yàn)證問題，目前沒有進(jìn)行前動(dòng)態(tài)核查，但最終目的還是要確保制劑工藝能夠滿足生產(chǎn)放大規(guī)模； \|6I:$x 在旋光度測(cè)定中旋光性不穩(wěn)定可能是物質(zhì)在溶劑中出現(xiàn)消旋化或旋光轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，但旋光異構(gòu)體應(yīng)選擇異構(gòu)體檢查來檢測(cè)光學(xué)純度； ebZ?m / 阿奇霉素的生物效價(jià)法改成HPLC法的問題，因?yàn)槟壳爸袡z所只有提供供效價(jià)法的標(biāo)準(zhǔn)品，但供HPLC的對(duì)照品不久也會(huì)出臺(tái)，其有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法已統(tǒng)一并公布在藥監(jiān)局網(wǎng)站，目前難于買到雜質(zhì)對(duì)照品，但可以購(gòu)買已知雜質(zhì)含量的雜質(zhì)混合液，通過相對(duì)保留時(shí)間來進(jìn)行定位后測(cè)定。 W$6QZg, 某一膠囊仿制藥的生物等效性問題，如果國(guó)內(nèi)有膠囊，國(guó)外有片劑進(jìn)口，還是建議我們要以進(jìn)口片劑作為參比制劑為好，最好是兩個(gè)都用。 39。^6wY*9 雙室袋制劑國(guó)家目前暫緩處理，涉及到政策導(dǎo)向及產(chǎn)業(yè)化的問題，主要是包材技術(shù)、質(zhì)量不成熟完善。 R|0@ 7J 多糖類藥物、核酸類藥物以及蛋白多肽類藥物，目前不要求測(cè)定有關(guān)物質(zhì)，主要對(duì)平均分子量與分子量分布進(jìn)行質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察。 PSIsb6 原料用料較少，需采用等量遞加法進(jìn)行混合才能夠滿足含量均勻度要求的產(chǎn)品生產(chǎn)問題，建議先采用小型混合機(jī)混合，驗(yàn)證混合均勻后再用大混合機(jī)混合，不能用手工等量遞加過篩混合，這樣不符合大生產(chǎn)要求，難于通過核查要求。 新法規(guī)下仿制藥的研發(fā)和評(píng)價(jià) XJ9M:OT QVF
~e。 堅(jiān)決打擊藥品研制中的不規(guī)范和弄虛作假行為，嚴(yán)格高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的審評(píng)； |}=f hpIK 現(xiàn)階段仿制藥通過率已經(jīng)大幅下降，可絕對(duì)數(shù)量還是很大，但考慮國(guó)情，中國(guó)目前需要大量仿制藥，不能靠新藥去滿足國(guó)內(nèi)的用藥需求，因此支持高水平的仿制藥，做到保證上市藥品的質(zhì)量安全，同時(shí)要保持群眾有藥可用（即積極引進(jìn)臨床急需的品種）； DVjSpo 對(duì)于雙室袋及肝素的審評(píng)采取暫緩處理，雙室袋需等待政策導(dǎo)向或包材技術(shù)成熟后進(jìn)入正常審評(píng)。肝素需解決雜質(zhì)問題，待中檢所把雜質(zhì)檢查方法確定后開始審評(píng)； cBZT9p 在不批準(zhǔn)的品種中，%，其它不批準(zhǔn)的品種主要存在工藝不合理、缺中間體控制方法，生物等效性分析方法不合理、圖譜不真實(shí)等問題。對(duì)于多組分生化藥、來源于臟器的生化藥注射液幾乎不批準(zhǔn)（100%），存在組分不清，缺少有效質(zhì)控指標(biāo)、病毒滅活等諸多問題； Qb ]3R0y 原則上不再批準(zhǔn)缺乏系統(tǒng)研究，關(guān)鍵信息不全，臨床有效性證據(jù)不足或風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的仿制藥上市。對(duì)臨床已淘汰或正在淘汰、組方不合理、安全性風(fēng)險(xiǎn)高的藥物或品種不宜繼續(xù)開發(fā)，采用寬進(jìn)嚴(yán)出的審評(píng)原則，保證公眾需求用高質(zhì)量的好藥。 V2c8E
e^z 仿制原料藥的工藝研究 rz]sMTDN] YfH3+amp。 強(qiáng)調(diào)了仿制原料藥工藝研究中的質(zhì)量一致性，對(duì)理化性質(zhì)應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)研究； bjxB\Mi* 要考慮起始原料的質(zhì)量，因?yàn)槠鹗荚峡煽?，終產(chǎn)品才能夠可控，而終產(chǎn)品的質(zhì)控（雜質(zhì)與溶劑）越全面、深入，對(duì)起始原料質(zhì)量的依賴性相應(yīng)減?。ㄇ疤崾悄軌蛴型ㄓ玫臋z測(cè)方法），因此，相同條件下，反應(yīng)的步數(shù)越多，對(duì)起始原料的質(zhì)控要求也相對(duì)減少； BB39。wqP 原料藥仿制存在的問題集中在： |rZcK
a a H.39。i 真實(shí)性問題 Nr@8
  ]xn （ mol），經(jīng)拆分后S氨氯地平理（ mol），（mol），明顯高于理論得量； $bOhK}Pr鹽酸格拉司瓊的酰氯化一步反應(yīng)的操作完全照抄文獻(xiàn)，文獻(xiàn)中的草酰氯的摩爾數(shù)錯(cuò)誤，資料也存在同樣問題，也未根據(jù)工藝路線制定有效的質(zhì)控方法。 \[:4wfaYy.
_pj 1Kcxb 起始原料的控制情況缺失 qJ}Zf2c? P419q酒石酸長(zhǎng)春瑞濱的一步成鹽反應(yīng)資料中，只提供了簡(jiǎn)單的制備工藝、購(gòu) 貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告書，補(bǔ)充資料提供了長(zhǎng)春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（無有關(guān)物質(zhì)），因?yàn)闆]有提供長(zhǎng)春瑞濱堿的全部和詳細(xì)的制備工藝，各步反應(yīng)的質(zhì)量控制方法，未根據(jù)長(zhǎng)春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量控制（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法保證產(chǎn)品質(zhì)量； !~\y: r 另一企業(yè)采用外購(gòu)的9′溴脫水長(zhǎng)春堿為起始原料，經(jīng)脫溴得長(zhǎng)春瑞 濱 粗品,柱層析純化后加酒石酸成鹽制得成品。資料中制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，但未對(duì)該關(guān)鍵起始原料的主要雜質(zhì)進(jìn)行研究和歸屬，也未對(duì)這些雜質(zhì)是否會(huì)混入終產(chǎn)品進(jìn)行研究，也無法保證終產(chǎn)品質(zhì)量。 r^yNr c 生產(chǎn)或研究過程質(zhì)量控制方法不合理、制定的限度無法保證產(chǎn)品質(zhì)量XMk(+[G}: bL|eObCg恩替卡韋分子中含有三個(gè)手性中心，其合成使用的起始原料中已經(jīng)包含了最終產(chǎn)品的三個(gè)手性中心，未提供該起始原料詳細(xì)的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，起始原料的質(zhì)量控制沒有包含光學(xué)純度控制，后續(xù)工藝過程未對(duì)各步中間體的光學(xué)純度進(jìn)行有效控制，終產(chǎn)品質(zhì)量研究中也沒有針對(duì)可能存在的異構(gòu)體進(jìn)行研究考察，僅依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的比旋度不能有效控制該產(chǎn)品質(zhì)量； =w39。
M_ ^另一企業(yè)采用經(jīng)授權(quán)的專利路線，購(gòu)買其3芐氧基保護(hù)的物質(zhì)為起始原料經(jīng)一步反應(yīng)得恩替卡韋。資料中對(duì)原料制定了詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)其合成路線分析了可能的異構(gòu)體，并用對(duì)照品法控制對(duì)映異構(gòu)體、三個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體及工藝雜質(zhì)，殘留溶劑等；相關(guān)研究中采用反相柱結(jié)合手性柱對(duì)可能存在的8個(gè)異構(gòu)體進(jìn)行了分析，相應(yīng)的雜質(zhì)對(duì)照品來源于專利授權(quán)公司，提供了起始原料可能存在的四個(gè)異構(gòu)體的合成路線，質(zhì)量研究進(jìn)行了3個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體與主峰的分離度試驗(yàn)，分離度良好。用LCMS對(duì)3個(gè)異構(gòu)體與主峰進(jìn)行了定性，%。在穩(wěn)定性考察中增加了恩替卡韋與非對(duì)映異構(gòu)體3混合溶液作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，增加了恩替卡韋與對(duì)映異構(gòu)體的混合溶液的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。因此前面原料的質(zhì)量雖然不是很理想，但后面的工作詳細(xì)，且通過控制，使終產(chǎn)品的雜質(zhì)低于原料，也通過了審查。 xX]q]S?y ?^BtM 4）缺乏工藝研究的匯總分析使得工藝的評(píng)價(jià)工作難于進(jìn)行1 新法規(guī)下方制藥的研發(fā)與評(píng)價(jià) 老法規(guī)仿制藥審評(píng)的回顧與分析 2008年藥品審評(píng)情況a 完成審評(píng)任務(wù)：25034個(gè)b 結(jié)論為建議批準(zhǔn)：9228個(gè)（%）批準(zhǔn)臨床：1057個(gè)批準(zhǔn)生產(chǎn)：6154個(gè)c 仿制藥和簡(jiǎn)單改劑型：16378個(gè)d 結(jié)論為建議批準(zhǔn)：3780個(gè)（%） 56/89類品種的審評(píng)結(jié)果56/89類品種共有16378個(gè)，審評(píng)擬批準(zhǔn)品種為3780個(gè)，%中藥審評(píng)情況化藥審評(píng)情況擬批準(zhǔn)2303（%）1477（%）你不批準(zhǔn)7598（）4532（%）暫緩處理29799（主要涉及雙室袋、肝素等）總計(jì)1019861082008年，國(guó)家局共批準(zhǔn)新藥臨床申請(qǐng)434件，其中有52種屬于新化合物；批準(zhǔn)新藥生產(chǎn)申請(qǐng)165件，涉及119種藥品，其中包括1類新藥5個(gè)；批準(zhǔn)仿制藥生產(chǎn)1502件，涉及614種藥品；批準(zhǔn)藥品進(jìn)口申請(qǐng)99件，涉及83種藥品 ——2008年藥品注冊(cè)情況通報(bào) 2008年中心建議批準(zhǔn)的藥品涉及重大疾病譜分析艾滋病腫瘤肝炎 阿爾茨海默氏結(jié)合備注國(guó)產(chǎn)上市2（0）37（13）12（0）1（0）013/165%進(jìn)口上市2（2）13（12）00015/99%批準(zhǔn)臨床6（6）63（56）14（6）5（1）1（1）70/434% 治療艾滋病藥品批準(zhǔn)情況目前國(guó)外上市的HIV藥品有六類、共24種。國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的抗HIV藥品有六類、共18種（進(jìn)口9種、國(guó)產(chǎn)9種）。4個(gè)自主創(chuàng)新的抗HIV藥物正在臨床試驗(yàn)之中。 反映的理念a 鼓勵(lì)和支持創(chuàng)新b 鼓勵(lì)和支持高水平的仿制c 積極引進(jìn)臨床急需的藥品 5/6類不批準(zhǔn)情況a b 資料比對(duì)工作總結(jié)（080505）.docc 不批準(zhǔn)的原料藥合計(jì)（20080701）.xlsd 生物等效性—e 5/6類不批準(zhǔn)情況分析a 涉及真實(shí)性或雷同問題品種：%（總量）b 原料藥不批準(zhǔn)：%（原料藥總量）主要問題集中在工藝不合理、過程控制缺失等方