【正文】 與優(yōu)化，具體的研究結(jié)果、結(jié)論等；c 中試放大研究的批次、規(guī)模、產(chǎn)品的質(zhì)量，研究確定的儀器設(shè)備、工藝操作規(guī)范與操作參數(shù)范圍、原材料與中間體的質(zhì)控要求等；d 工藝驗證及結(jié)果（保證生產(chǎn)的穩(wěn)定）e 對整個研究過程中所產(chǎn)生的批次、規(guī)模、產(chǎn)品的收率與質(zhì)量等情況進(jìn)行匯總。省局對研制現(xiàn)場的核查、有因核查、第三方驗證。存在的問題： ()，()，()，明顯高于理論得量 。例4：鹽酸格拉司瓊存在的問題： 本品酰氯化一步反應(yīng)的操作完全照抄文獻(xiàn)，文獻(xiàn)中草酰氯的摩爾數(shù)有錯誤，本品工藝資料中也存在同樣的錯誤。本品合成工藝研究資料存在嚴(yán)重缺陷。b 采用復(fù)雜起始原料，無該原料的工藝，質(zhì)控也無針對性。例7：酒石酸長春瑞濱 合成路線： 長春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。（無有關(guān)物質(zhì)）存在的問題：未提供長春瑞濱堿的全部和詳細(xì)的制備工藝，未提供各步反應(yīng)的質(zhì)量控制方法，未根據(jù)長春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量控制（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。例酒石酸長春瑞濱 合成路線以9’溴脫水長春堿為起始原料，經(jīng)脫溴得長春瑞濱粗品，再經(jīng)柱層析純化后加酒石酸成鹽制得成品。未對該關(guān)鍵起始原料的主要雜質(zhì)進(jìn)行研究和歸屬，也未對這些雜質(zhì)是否會混入終產(chǎn)品進(jìn)行研究，也無法保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。有關(guān)起始原料的資料詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)其合成路線分析了可能的異構(gòu)體，并用對照品法控制對映異構(gòu)體(%)、三個非對映異構(gòu)體(%%)及工藝雜質(zhì)，殘留溶劑，%。 穩(wěn)定性考察：增加了恩替卡韋與非對映異構(gòu)體3混合溶液作為系統(tǒng)適用性試驗，增加恩替卡韋與對映異構(gòu)體的混合溶液的系統(tǒng)適用性試驗。 （另一企業(yè)申報的恩替卡韋）存在的問題：本品分子中含有三個手性中心，光學(xué)純度的控制是藥品質(zhì)量控制的重要指標(biāo)之一。例12：酒石酸長春瑞濱合成路線：采用文多靈和長春質(zhì)堿為原料，在酸性緩沖液中反應(yīng)，用硼氫化鈉還原得長春堿，長春堿與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，再與三氟乙酸酐和酒石酸反應(yīng)，共三步反應(yīng)得到酒石酸長春瑞濱。本品合成工藝研究資料和內(nèi)容存在嚴(yán)重缺陷； 兩步反應(yīng)得到的中間體均未進(jìn)行純化，中間體僅采用TLC法監(jiān)控，只觀察到一個斑點，采用TLC法難于有效監(jiān)控中間體的質(zhì)量。例14：維庫溴銨以2β,16β二(1哌啶基) 3α17β二乙酰氧基5α雄甾烷為起始原料，經(jīng)與溴甲烷發(fā)生甲基化反應(yīng)，即得粗品存在問題：本品采用外購的原料經(jīng)一步化學(xué)反應(yīng)制備，僅說明了外購原料的工藝路線和制備中所用溶劑，未提供該起始原料的詳細(xì)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，提供的起始原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善，含量限度僅要求85%且無光學(xué)純度的控制。 過程控制例15：西司他丁鈉合成路線：以7溴2氧代庚酸和(S)2，2二甲基環(huán)丙烷羧酰胺為起始原料，經(jīng)加成、脫水兩步反應(yīng)制得西西司他丁鈉。例如，中間體1的質(zhì)量要求不明確，未詳細(xì)說明E異構(gòu)體的控制方法，也未提供E異構(gòu)體檢查的方法學(xué)驗證資料；中間體2經(jīng)樹酯處理后未進(jìn)一步的精制即直接與氫氧化鈉成鹽，然后直接過濾、凍干得無菌原料粉，因此中間體2的質(zhì)量直接決定終產(chǎn)品的質(zhì)量，但申報資料中未提供中間體2的詳細(xì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時也未說明成鹽步驟氫氧化鈉用量的確定依據(jù)(現(xiàn)有資料顯示，氫氧化鈉和中間體2的摩爾比非1：1)。經(jīng)粉碎，加入10%的碳酸鈉研磨均勻，再用90%的乙醇浸泡，過濾濃縮，2%鹽酸提取，再加入氨水堿化，丙酮提取，濃縮，與等摩爾的氫溴酸成鹽即得成品。b 其他生物堿檢查采用TLC法，提供的方法學(xué)研究資料顯示，選用的色譜條件未能夠?qū)⒅靼唿c和雜質(zhì)斑點分開，破壞性試驗未檢出降解產(chǎn)物斑點，同時方法的檢測靈敏度也較低。含量采用非水滴定法(%)。存在問題：本品合成路線較短，所用起始原料“羥基物”系化工產(chǎn)品，未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。 質(zhì)量研究中未對有關(guān)物質(zhì)檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況；同時，穩(wěn)定性研究中未對有關(guān)物質(zhì)等重要指標(biāo)進(jìn)行考察，研究結(jié)果也不能充分反映藥品的穩(wěn)定性。存在問題：阿托伐他汀鈣為手性化合物，光學(xué)純度是其重要的質(zhì)量指標(biāo)之一，如在終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制光學(xué)純度有困難，則應(yīng)加強工藝過程的控制。例20:恩替卡韋合成路線： 從起始原料經(jīng)3步反應(yīng)得產(chǎn)品存在問題： 起始原料已經(jīng)包含了最終產(chǎn)品的三個手性中心，但未提供該起始原料的詳細(xì)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制了比旋度，但未對有關(guān)物質(zhì)，光學(xué)異構(gòu)體等進(jìn)行有效控制，根據(jù)現(xiàn)有資料無法評價該起始原料的質(zhì)量控制特別是光學(xué)純度控制是否可行。合成路線：共7步反應(yīng)。目前提供的申報資料中對于起始原料，中間體等的質(zhì)量控制不充分，不能保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可控。工藝研究資料中，數(shù)據(jù)真實性存在疑問。其中一步反應(yīng)通過廠家1家，11步反應(yīng)的申報企業(yè)也通過審評。關(guān)鍵在于：原材料質(zhì)控、過程控制與終產(chǎn)品的質(zhì)控相結(jié)合，看是否能夠充分控制藥品質(zhì)量。關(guān)鍵在于：原材料質(zhì)控、過程控制與終產(chǎn)品的質(zhì)控相結(jié)合是否能充分控制藥品的質(zhì)量。，應(yīng)高度關(guān)注公益的放大與驗證研究。a 盡量參考過渡期品種技術(shù)要求、已上市產(chǎn)品變更指導(dǎo)原則，加強處方研究，重視處方設(shè)計，選擇關(guān)鍵考察項目進(jìn)行篩選和優(yōu)化，同時進(jìn)行對比性研究，也要充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性； _Uamp。 可獲得部分或全部被仿制品處方、工藝信息時 =1K^6aF)Irm 。如某藥物本地化生產(chǎn)過程中，工藝處方與國外產(chǎn)品基本一致，包衣設(shè)備不相同，造成包衣干燥效果差而影響片劑水分含量，導(dǎo)致加速試驗中雜質(zhì)增加快，與國外產(chǎn)品穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。d\ 應(yīng)分析處方的合理性進(jìn)行對比驗證研究，如調(diào)整輔料用量，應(yīng)該進(jìn)行篩選優(yōu)化研究。 _{i==9%Gz如復(fù)方巴布膏劑的本地化生產(chǎn)時，處方工藝相同，但輔料的來源不相同，沒有進(jìn)行本品與國外產(chǎn)品體外透皮試驗比較研究，也沒有與國外產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如貼劑的特征指標(biāo)：粘附力等），存在了研究缺陷。|. xjk/(2 如某公司硫辛酸注射液，獲取信息不全面，只拿到較老的國外說明書，也沒有進(jìn)行合理分析，就采用了60年代已經(jīng)淘汰的說明書的處方； 1sDuFx_{ ? DX\考察原料的理化性質(zhì)、雜質(zhì)情況，穩(wěn)定性情況，是否存在多晶型等。Ca G 。,Wy!,kgT 藥物水溶解性差，處方設(shè)計僅選擇一種輔料，輔料選擇單一，設(shè)計了2個處方篩選但沒有進(jìn)行溶出度考察； amp。 ~+ 4|:(1 EOkmSy`如克霉唑為水難溶性藥物，設(shè)計了5個處方，進(jìn)行了其它項目的檢查，但缺乏重要考察項目溶出度的考察；雙氯芬酸鈉凝膠沒有進(jìn)行與療效有關(guān)的重要項目經(jīng)皮滲透情況的比較研究；多潘立酮混懸液中，使用了高達(dá)了30%的蔗糖，但使用的防腐劑的用量比其他仿制品或已上市樣品中的防腐劑用量較低，又沒有防腐劑的用量試驗依據(jù)（篩選/穩(wěn)定性試驗），因此缺乏了試驗依據(jù)，無法進(jìn)行評價。 /~.P:rp q總之，在進(jìn)行仿制藥處方工藝研究應(yīng)考慮原輔料的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)，考慮劑型特點，充分考察關(guān)鍵項目，證明處方的可行性，結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備，研究各環(huán)節(jié)，確定工藝參數(shù)。在微囊工藝中使用了丙酮、正己烷等有機溶劑，因此應(yīng)對關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行控制。z~M`C% zf 如氟哌利多注射液中，UV法測光照10天含量，下降了10%，但未檢出雜質(zhì)斑點；而參照USP標(biāo)準(zhǔn)檢查時，%； kMCk
amp。且光照10天后，%，%； PQ? g39。后來發(fā)現(xiàn)是系統(tǒng)老化，氣溫變化較大的問題； jrid|CL 雜質(zhì)水平高于上市產(chǎn)品，忽視雜質(zhì)的安全性論證，雜質(zhì)限度的確定缺乏充分依據(jù) q$Rem4w % 有2品種采用了和BP/EP一樣的差不多的色譜條件，可是有關(guān)物質(zhì)實際測定結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了BP/EP同品種的限度要求，但未提供相關(guān)資料證明雜質(zhì)的安全性。5 仿制藥的質(zhì)量研究其他常見問題分析 Eo$F1SIx 原料的晶型、粒度，輔料的種類都可能對藥物的穩(wěn)定性、溶解度、溶出行為乃至體內(nèi)釋放度帶來影響； g ^KnMQc 如果是在所有條件下，具有相同的溶出曲線，多數(shù)藥物生物等效，少數(shù)藥物生物不等效，因此溶出度與生物等效性即有關(guān)聯(lián)又不完全等效，采用不同的體外溶出模型進(jìn)行溶出度考察，可以評價生物等效性試驗，避免了風(fēng)險和資金的浪費； xg(Q* 處方工藝變更，生產(chǎn)規(guī)模調(diào)整，生產(chǎn)產(chǎn)地或設(shè)備改變，增加規(guī)格等變更方式均應(yīng)進(jìn)行溶出度對比研究。 FFl e 對于難溶性藥物的溶出介質(zhì)可以考慮十二烷基硫酸鈉（SDS），須證明其選用和用量的合理性，即確定表面活性劑用量和增溶性的平衡點濃度，%以下；異丙醇、乙醇等有機溶劑一般不應(yīng)使用，如必須使用則在5%以下，并盡量選用低濃度。%3!Y=上述表面活性劑或溶劑應(yīng)逐步增加，達(dá)到溶出效果符合但用量較低，一般首選SDS，但不推薦使用這類溶出介質(zhì)； oy\9]Yeamp。39。 )ZkVjyLh4 特殊輔料及抗氧劑、抑菌劑等功能性輔料的定量檢查 lnliu6mb /ut!$m[ 應(yīng)對抗氧劑、抑菌劑、助溶劑、金屬絡(luò)合物等功能性輔料進(jìn)行定量檢查及可能導(dǎo)致的安全性問題。 C}|t7Xo EDTA、EDTA二鈉易與血鈣螯合，長期大劑量服用或靜脈輸注速度過快可引起低血鈣癥，建議用EDTA鈣鈉代替；吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油蓖麻油等避免超量使用，避免使用其他級別的輔料；卵磷脂的質(zhì)量控制時，盡量對磷脂酰膽醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂等以外的其他組分進(jìn)行研究和控制，對溶血磷脂進(jìn)行研究，今后在該輔料的使用時會特別關(guān)注。 w]$BO 在對殘留溶劑進(jìn)行測定時，應(yīng)考慮對更難除去的溶劑進(jìn)行定量考察； J{c,p q 關(guān)注溶劑限度的合理性，結(jié)合PDE值計算其合理性，但也需關(guān)注多種溶劑影響，對于目前尚無足夠的毒理學(xué)研究資料來確定其控制限度的溶劑，根據(jù)該溶劑結(jié)構(gòu)特點按其同系物限度進(jìn)行控制，這可能是一種積極的方法； LbIDD[ 含鹵素溶劑對FID檢測器響應(yīng)低，應(yīng)采用ECD檢測器。