【正文】 甾體激素行業(yè)市場(chǎng)及關(guān)鍵中間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀分析各位領(lǐng)導(dǎo)、同事：大家下午好！今天我想就之前了解過(guò)的甾體激素類藥物的市場(chǎng)及關(guān)鍵中間體產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀并結(jié)合上個(gè)月參加的甾體激素原料及中間體產(chǎn)業(yè)與市場(chǎng)論壇了解的信息向大家做個(gè)匯報(bào)和交流。對(duì)于甾體類藥物，我們之前調(diào)研過(guò)其中間體雄烯二酮、植物甾醇和氨基葡萄糖等，但是就我個(gè)人而言，對(duì)于這個(gè)領(lǐng)域相對(duì)比較陌生。通過(guò)參加此次行業(yè)論壇，使我對(duì)這個(gè)行業(yè)的現(xiàn)狀有了相對(duì)比較深刻的認(rèn)識(shí)。我想在此拋磚引玉，和大家一起交流學(xué)習(xí)一下。一、 什么是甾體類藥物甾體激素藥物在防治疾病方面發(fā)揮著重要的作用。包括醫(yī)藥、獸藥和農(nóng)藥，國(guó)外已經(jīng)上市的甾體和激素類藥物共有400多種，我國(guó)臨床常用品種近百種包括劑型和成鹽藥物。甾體激素藥物是僅次于抗生素的第二大類藥物，廣泛用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、支氣管哮喘、皮膚??；也可用于避孕安胎、減輕女性更年期癥狀、減肥等。 目前，我國(guó)已經(jīng)把甾體激素藥物新資源開(kāi)發(fā)作為醫(yī)藥行業(yè)近期發(fā)展的方向和重點(diǎn)之一。而且激素類原料藥和中間體的出口已成為我國(guó)原料藥走向世界的重要品種。然而我國(guó)在甾體藥物研究、生產(chǎn)和臨床研究方面與世界先進(jìn)國(guó)家相比還有一定的差距，一方面是甾體藥物合成步驟多、反應(yīng)復(fù)雜、收率低、分離純化困難；另一方面，甾體藥物使用的上游原料由植物資源提取向微生物轉(zhuǎn)化是革命性的。利用生物轉(zhuǎn)化和化學(xué)合成相結(jié)合的方法，替代高污染、高成本的植物原料，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。我國(guó)已加工的甾體激素產(chǎn)業(yè)鏈產(chǎn)品有：皂素、雙烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氫表雄酮、表雄酮、單酯脫溴等。甾體激素原料藥以資源為起始的產(chǎn)業(yè)鏈延伸，受到環(huán)保、資源利用和政策門檻的影響，使市場(chǎng)對(duì)原料需求不斷增加，原料和關(guān)鍵中間體價(jià)格多變起伏。特別是國(guó)家加強(qiáng)了環(huán)保在經(jīng)濟(jì)發(fā)展中的重要作用，對(duì)傳統(tǒng)的黃姜皂素產(chǎn)業(yè)提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。例如我國(guó)湖北的十堰市處于南水北調(diào)的核心水源區(qū)，一度被稱為“黃姜之鄉(xiāng)”，各縣將黃姜作為支柱產(chǎn)業(yè)發(fā)展，種植面積曾高達(dá)60萬(wàn)畝，姜農(nóng)近100萬(wàn)人。由于黃姜加工容易造成環(huán)境污染，很難達(dá)標(biāo)排放，這是一個(gè)世界性技術(shù)難題，為了保證丹江口庫(kù)區(qū)的水質(zhì)，已經(jīng)強(qiáng)制關(guān)閉了106家黃姜加工廠，整治800多個(gè)排污口，關(guān)停了329家“十五小”企業(yè)。黃姜皂素產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨生死存亡的時(shí)期，提取皂素?zé)o污染、無(wú)酸化清潔生產(chǎn)，副產(chǎn)品的綜合利用等，成為制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。據(jù)粗略估算，目前市場(chǎng)上現(xiàn)存的皂素生產(chǎn)保有量已經(jīng)從2000多噸銳減到500多噸。我國(guó)對(duì)黃姜資源開(kāi)發(fā)利用始于50年代，經(jīng)過(guò)40多年的發(fā)展，我國(guó)甾體激素藥產(chǎn)業(yè)已初具規(guī)模，全國(guó)皂素、雙烯生產(chǎn)企業(yè)已達(dá)到200家左右，大中型激素制藥廠達(dá)100多家，已利用薯蕷皂甙配基合成了100多種藥物，年產(chǎn)值超過(guò)60億元，占醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值的4%，成為我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)體系和中的重要組成部分。從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)看，我國(guó)已能生產(chǎn)皮質(zhì)激素、性激素和蛋白同化激素三大藥物。形成了以天津藥業(yè)（集團(tuán)）股份有限公司、浙江仙居藥業(yè)股份有限公司為龍頭的藥業(yè)集團(tuán)，以湖北芳通藥業(yè)股份有限公司、湖北丹奧醫(yī)藥化工有限公司、江蘇常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司、湖北人福藥業(yè)股份有限公司、河南利華制藥有限公司、山東新華制藥股份有限公司、上海新華聯(lián)制藥有限公司、揚(yáng)州制藥、天津津津藥業(yè)、浙江神州藥業(yè)等為代表的甾體激素藥物及甾體激素藥物中間體生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)群。我國(guó)已成為世界上甾體激素藥物及甾體激素藥物中間體主要生產(chǎn)國(guó)和產(chǎn)品出口國(guó)。目前，我國(guó)以皂素為原料生產(chǎn)的甾體激素藥物及其中間體已有400多個(gè)品種，主要產(chǎn)品包括：①、皮質(zhì)激素類：潑尼松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、 地塞米松磷酸鈉、倍他米松、甲基潑尼松龍等；②、孕激素：黃體酮、單脂、17α－羧基黃體酮、安宮黃體酮、醋酸甲地孕酮、炔諾酮；③、雄激素：去氫表雄酮、睪酮、非那雄胺；④、激素中間體：雙烯醇酮孕酸脂、孕烯羧酸內(nèi)脂、妊娠烯醇酮、19α－去甲雄烯二酮 、內(nèi)酰奮、雄烯二酮、雄烯二醇、沃氏氧化物等。 甾體激素類另一中間體DHEA是合成米非司酮、屈螺酮、醋酸阿比特龍、醋酸優(yōu)力司特等多種甾體激素藥物的關(guān)鍵中間體，其原料嚴(yán)重依賴來(lái)源于天然產(chǎn)物薯蕷皂素的雙烯醇酮醋酸酯。我國(guó)是生產(chǎn)薯蕷皂素的大國(guó)，年產(chǎn)量在4000噸以上，占全球產(chǎn)量的90%左右。然而，環(huán)境污染問(wèn)題一直困擾著該行業(yè)。薯蕷皂素由黃山藥（又稱“黃姜”，或“姜黃草”）提取而得。黃山藥不僅生產(chǎn)周期需三年左右，而且在提取薯蕷皂素的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的環(huán)境污染。據(jù)悉，每生產(chǎn)1噸薯蕷皂素會(huì)產(chǎn)生上百噸廢水。此外，每氧化降解1噸薯蕷皂素，將產(chǎn)生4噸含鉻污染物。同時(shí)，由于國(guó)家相關(guān)部門對(duì)藥企行業(yè)環(huán)保要求的不斷提高，薯蕷皂素價(jià)格也隨之不斷飆升，DHEA的生產(chǎn)與發(fā)展受到嚴(yán)重制約。這不僅威脅到一些甾體藥企的生存，而且將影響中國(guó)作為全球甾體原料藥主要生產(chǎn)商的地位。二、 甾體類藥物的市場(chǎng)規(guī)模近年來(lái)，國(guó)外主要生產(chǎn)廠家為少數(shù)大型跨國(guó)制藥公司，例如美國(guó)輝瑞公司、法國(guó)羅素公司、賽諾菲公司等。由于環(huán)保成本上升及我國(guó)具有原材料優(yōu)勢(shì)等多種因素，全球甾體藥物生產(chǎn)出現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)，我國(guó)已逐步成為世界甾體藥物原料藥生產(chǎn)中心。皮質(zhì)激素原料藥與抗感染藥、維生素和解熱鎮(zhèn)痛藥已成為目前我國(guó)主要大宗原料藥出口產(chǎn)品。 出口整體概況 據(jù)健康網(wǎng)跟蹤顯示：2013年甾體激素類原料藥及中間體出口總量為1000噸，%；，%。從出口類別來(lái)看，孕激素類出口總量排第一位，%，接下來(lái)依次為皮質(zhì)激素、激素類中間體、雄激素、雌激素等。而皮質(zhì)激素出口金額排第一位，%，接下來(lái)依次為孕激素、激素類中間體、雄激素、雌激素等。從出口區(qū)域分布來(lái)看，歐盟、亞洲和北美是主要出口地區(qū)，%。出口國(guó)家共110多個(gè)。從出口企業(yè)來(lái)看，出口量排名前3位是常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司、浙江仙琚制藥股份有限公司和天津市天發(fā)藥業(yè)進(jìn)出口有限公司，%。出口金額排名前3位是天津市天發(fā)藥業(yè)進(jìn)出口有限公司、常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司和浙江仙琚制藥股份有限公司，%。其中常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司的出口產(chǎn)品比較單一，主要是黃體酮、去氫表雄酮、睪酮和中間體；而天津市天發(fā)藥業(yè)進(jìn)出口有限公司重點(diǎn)是皮質(zhì)激素類產(chǎn)品，而浙江仙琚制藥股份有限公司主要是孕激素和皮質(zhì)激素產(chǎn)品。原料競(jìng)爭(zhēng)激烈國(guó)內(nèi)主要生產(chǎn)要素價(jià)格上漲，成本上漲向下游傳導(dǎo)，成為推動(dòng)原料藥產(chǎn)品價(jià)格上漲的主要?jiǎng)恿ΑＲ环矫?，成本上漲增加了小規(guī)模企業(yè)的生存壓力，有利于行業(yè)集中度的提高；另一方面，優(yōu)勢(shì)原料藥企業(yè)具有較強(qiáng)定價(jià)能力，原料藥企業(yè)可以在不影響市場(chǎng)份額的狀態(tài)下提價(jià)，使企業(yè)的凈利潤(rùn)絕對(duì)值迅速提升。另外，國(guó)家近年對(duì)制藥企業(yè)節(jié)能減排的治理，也直接加重了企業(yè)的生產(chǎn)成本。 作為甾體激素類藥物的兩大主要中間體為雙烯和雄烯二酮。我國(guó)傳統(tǒng)的甾體激素藥物生產(chǎn)還主要以薯蕷皂素的化學(xué)降解得到基本中間體C21甾體的雙烯技術(shù)為主。近年來(lái)，我國(guó)已經(jīng)開(kāi)始了微生物發(fā)酵植物甾醇生產(chǎn)雄烯二酮的先進(jìn)生物制造工藝，國(guó)內(nèi)企業(yè)陸續(xù)上馬該項(xiàng)目，到目前產(chǎn)能2000多噸。兩條工藝各有優(yōu)勢(shì)，皂素工藝通過(guò)清潔生產(chǎn)來(lái)解決環(huán)保；而雄烯二酮原料來(lái)源廣泛，且污染小。未來(lái)兩條生產(chǎn)工藝的博弈將會(huì)對(duì)激素類藥物產(chǎn)生巨大影響。中低端激素類產(chǎn)品仍然是出口主力具有一定出口規(guī)模的產(chǎn)品仍以中低端激素為主，高端激素的出口量較少，曲螺酮、十一酸睪酮、布地奈德、哈西奈德等產(chǎn)品處于逐漸起步階段，像甲基潑尼松龍出口已成規(guī)模。 2013年出口量排名前10位的產(chǎn)品分別為：黃體酮、潑尼松龍、普拉雄酮、單酯、氫化可的松、雙烯醇酮醋酸酯、孕烯羧酸內(nèi)酯、潑尼松、19去甲雄烯二酮和倍他米松。 總體來(lái)說(shuō)，2013年甾體激素出口呈平穩(wěn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，我國(guó)甾體激素的生產(chǎn)規(guī)模、工藝以及產(chǎn)品質(zhì)量總體上已接近世界先進(jìn)水平，但在微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)和優(yōu)良菌種的選育等關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)方面與國(guó)外先進(jìn)廠家存在差距，新產(chǎn)品的研發(fā)能力也不足。未來(lái)，我國(guó)甾體藥物的結(jié)構(gòu)提升仍有巨大的空間，出口仍然是激素類藥物的增長(zhǎng)點(diǎn)。三、 甾體類藥物制備的關(guān)鍵中間體皂素和雄烯二酮甾體激素類藥物的生產(chǎn)制備通常有兩條路線：一條是由黃姜提取生產(chǎn)皂素和雙烯進(jìn)而生產(chǎn)甾體藥物；另一條是從大豆油脂肥料提取生產(chǎn)植物甾醇進(jìn)而生產(chǎn)雄烯二酮。雙烯和雄烯二酮是生產(chǎn)甾體類藥物的兩個(gè)關(guān)鍵的中間體。皂素是生產(chǎn)雙烯的關(guān)鍵原料，我們也對(duì)皂素和雄烯二酮進(jìn)行了重點(diǎn)調(diào)研，接下來(lái)我們重點(diǎn)關(guān)注一下這兩個(gè)中間體的情況。 皂素甾體激素藥物的發(fā)展依賴于皂素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。我國(guó)皂素加工企業(yè)方興未艾。從黃姜中提取的皂素，是甾體激素類藥物的前體。2000年由于皂素價(jià)格一路飚升，皂素項(xiàng)目前些年有猛增的趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)年生產(chǎn)能力近5000噸。例如湖北十堰、襄樊地區(qū)就由開(kāi)始的六、七家發(fā)展到大大小小的六十家，年皂素生產(chǎn)能力達(dá)2250 噸；陜西黃姜加工企業(yè)大大小小也近百家。但皂素生產(chǎn)存在嚴(yán)重的問(wèn)題：一是技術(shù)沒(méi)有大的突破，皂素生產(chǎn)一直延用自然發(fā)酵、稀鹽酸水解、溶劑汽油提取的生產(chǎn)工藝；二是皂素品質(zhì)較低，皂素成品仍以結(jié)晶體為主；三是低水平重復(fù)建設(shè)嚴(yán)重。生產(chǎn)技術(shù)方面：傳統(tǒng)工藝根據(jù)黃姜中的薯蕷皂苷在酸性溶液中其C3位上的糖類會(huì)發(fā)生水解反應(yīng)，生成皂素和各種碳鏈糖分，同時(shí)植物中90%以上的纖維素和淀粉也會(huì)水解轉(zhuǎn)變?yōu)閱翁?、低聚糖和高聚糖等糖類，未水解的木質(zhì)素和纖維素變?yōu)閺U渣。皂苷水解生成皂素的化學(xué)反應(yīng)方程式為：游離出來(lái)的皂素，利用它不溶于水而溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，用丙酮、石油醚、以及汽油等有機(jī)溶劑可把它萃取出來(lái)。該工藝應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)主要存在三大不足，第一是生產(chǎn)中產(chǎn)生大量廢水和廢渣，排放后環(huán)境污染的問(wèn)題嚴(yán)重。第二，皂素的收率較低，主要是因?yàn)?(1)黃姜原料全部參與水解，薯預(yù)皂營(yíng)被嚴(yán)密的植物組織包裹，干擾了薯蕷皂苷的水解。(2)是C3位上結(jié)合的歧鏈糖基產(chǎn)生了位阻，使水解不完全。(3)是薯預(yù)皂昔在黃姜細(xì)胞中與細(xì)胞壁貼合較緊，對(duì)酸相對(duì)穩(wěn)定，很難水解。第三，對(duì)黃姜中的其他成分，如40%的淀粉和50%的纖維素沒(méi)有經(jīng)濟(jì)有效的利用起來(lái)，致使造成嚴(yán)重的資源浪費(fèi)和環(huán)境污染。 產(chǎn)業(yè)布局方面：據(jù)了解，我國(guó)目前皂素行業(yè)85%以上的皂素產(chǎn)能集中于湖北、陜西、河南3省，處于南水北調(diào)中線工程水源地敏感地區(qū)。隨著近年來(lái)人們環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)以及南水北調(diào)工程的實(shí)施，黃姜加工企業(yè)的污水污染問(wèn)題成為社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。 環(huán)境污染問(wèn)題：皂素生產(chǎn)包括硫酸法和鹽酸法兩種工藝，每生產(chǎn)1噸皂素需鮮黃姜130～180噸、鹽酸（35%）15～20噸、硫酸12噸，平均排放廢水500噸以上、黃姜廢渣10噸。對(duì)皂素行業(yè)污染源分析，水解工序廢酸液是主要污染源，占污染物排放總量的80%以上，這是皂素行業(yè)污染治理的主要難題。皂素生產(chǎn)廢水表現(xiàn)為“五高一難”的特點(diǎn)：即有機(jī)物濃度高，傳統(tǒng)皂素生產(chǎn)工藝廢水中COD含量高達(dá)10萬(wàn)毫克/升以上，即使采用先進(jìn)的資源綜