【正文】 延伸的市場主要有：雄性激素、蛋白同化激素、螺內酯等，未來皮質激素工藝研發(fā)成功，將有放大趨勢。作為中國產AD的主要流向：國內需求和出口。3711項目為天津藥業(yè)研究院有限公司內部機密重大項目，是公司多年來圍繞皮質激素原料藥產業(yè)鏈工藝延伸進行的重大技術儲備，其主要核心點為以天藥股份自有的雄烯二酮為起始物，經一系列化學合成和生物工程改造，制備出多個適用于皮質激素原料藥合成的關鍵中間體，該中間體可進一步用于甲潑尼龍、醋酸氫化可的松、曲安奈德等產品的生產。因此，重視生物制造的研究應用，實現綠色制造的可持續(xù)發(fā)展對提高資源利用率、降低能耗、環(huán)境友好意義重大。我國在甾體藥物生產中應用的微生物轉化反應包括C11羥基化、C1,2脫氫。 以下是新工藝與傳統工藝、湖北芳通藥業(yè)股份有限公司新工藝皂素生產消耗數據對照表：30 / 30數據對照表項目黃姜消耗（噸）硫酸消耗(噸）蒸汽消耗(噸）電力消耗（度）乙醇消耗（噸）稻糠消耗（噸）收率提高（%）產生污水（噸）傳統工藝180無無芳通工藝660我方工藝150無溶劑循環(huán)黃姜干料超微粉碎預浸泡多級逆流萃取超聲波萃取固液分離有機固體渣料烘干回收乙醇渣料做有機肥乙醇循環(huán)使用溶液回收循環(huán)近飽和皂苷萃取液色素分離減壓蒸餾色素粗品皂苷浸膏酸化水解有機廢水石灰乳中和活性炭脫色水解物干燥脫水石油醚萃取結晶分離離心干燥皂素發(fā)酵去除葡萄糖濃縮蒸餾蒸餾余相結晶蒸餾水甲醇精制鼠李糖 雄烯二酮近年來，我國已經開始了微生物發(fā)酵植物甾醇生產4AD的先進生物制造工藝，標志著我國進入了國際先進水平的行列。該工藝對植物提取范疇內的其他植物物料同樣可提高收率，減少原料使用量。新工藝在提取皂苷的同時，成功地分離出了黃姜中所含黃色素，該色素為β類胡蘿卜素，是天然黃色素的品種之一，有極高的開發(fā)價值。分離鼠李糖需將水濃縮蒸餾，回收蒸餾水，可循環(huán)利用。參與反應的皂苷只占原物料的10%左右，降低了酸的使用量，產生的廢水量只有傳統工藝的5%；排除了黃姜中所含纖維素和淀粉對酸水解反應的干擾，提高了皂素的收率，與傳統工藝相比，節(jié)省原料 20—30%；乙醇提取皂苷后的黃姜渣料占黃姜總重90%，其主要成分為纖維素和淀粉，其中淀粉的比例為40%以上，可作為飼料銷售，也可作為生產有機肥的優(yōu)質原料，還可作為生物質燃料（其熱值達到6000大卡）。從甾體激素行業(yè)論壇上我們了解到，山東植萃科技自2007年起組織科研隊伍，在吸收國內同行、科研機構及高等院?？蒲谐晒A之上，緊密結合皂素生產實際情況，與多家企業(yè)合作，自主研發(fā)出了“黃姜資源綜合利用及皂素清潔生產工藝”（以下簡稱新工藝）。 但該工藝存在設備投資大，其關鍵設備－微波破壁設備受微波換能器制造技術的制約，難于放大，因此該工藝難以實現規(guī)?；a，且該工藝的高能耗也降低了其與傳統工藝的競爭優(yōu)勢。經專家組近一月時間的現場監(jiān)測，(，同批原材料對照）、（）、（）、廢水COD:（）（以上數據摘自湖北省環(huán)科院、清華大學環(huán)境工程設計院等單位驗收統計數據）。經過上述工藝的處理，進入酸解的漿料大大減少，故污水產生量很少，產品的率高，該工藝總體達到減污、降耗、回收資源的目的?！?） 湖北芳通藥業(yè)股份有限公司：該公司自主研發(fā)了“微波破壁及醇提與油提技術聯用提取薯蕷皂素工藝方法”，并通過了由國家環(huán)保部組織的由清華大學、中科院生態(tài)中心、湖北省環(huán)境科學研究院十一位專家組的驗收。陜西省環(huán)保廳熊良虎副廳長在接受記者采訪時說：“目前，這項推進皂素清潔生產的新工藝在技術上是基本成熟的，一旦推廣到皂素企業(yè)，可以有效消除黃姜皂素加工對漢、丹江水質造成污染的重大隱患。另外，金川封幸化工公司依照“藥業(yè)興縣”的發(fā)展戰(zhàn)略，先后開建藥業(yè)基地10個，發(fā)展黃姜種植面積20多萬畝，帶動當地和鄰縣6萬多戶農民依靠中藥材種植走上了致富之路，實現了“公司+農戶+基地”的運行模式（以上內容摘自金川封幸化工公司企業(yè)網站）。2007年8月，陜西省環(huán)保局在山陽縣金川封幸化工公司建成的年產100噸皂素的清潔生產和污水處理示范工程。該小組由陜西省環(huán)保廳熊良虎副廳長任組長，中國環(huán)境科學院清潔生產中心主任潘涔軒博士主持研發(fā)工作。但分離工藝環(huán)節(jié)用水量相對較多，沒有進行末端治理。 6） 十堰秦嶺中地生物科技公司：技術方案及前期工作進展：前端采用“直接分離法”生產工藝依次分離出淀粉、纖維素，最后得到皂甙漿，再進行后續(xù)處理；末端治理擬采用“高效電化床技術→厭氧→好氧→過濾”治污技術。目前已完成了直接分離法工藝生產線的安裝、調試及末端治理工程的建設、安裝。但經監(jiān)測還沒有實現達標排放。A段為清潔生產：采用物理生物化學方法相結合，資源綜合利用；B段為廢水末端治理：采用兼有脫硫功能的兩相厭氧和基于固定化微生物曝氣生物濾池(GBAF)的好氧工藝集成技術，對黃姜加工廢水進行處理。但尚未很好解決皂甙漿濃縮難的問題，末端治理技術還在篩選之中。 3）房縣赟天生物科技有限公司：技術方案及前期工作進展：前端采用“直接分離法”依次分離皂甙漿、纖維素、淀粉；末端治理技術擬選用黃姜生產企業(yè)已實施，并經過監(jiān)測證明切實可行的成熟技術。實現了將黃姜皂甙、淀粉、纖維的有效分離；完成了工業(yè)化生產的設備設計、選型和定制訂購。2011年，竹溪創(chuàng)藝皂素有限公司皂素清潔生產工藝獲中央預算內投資1640萬元。該工藝在傳統生產工藝的酸水解前增加液化糖化工藝和糖化醪分離工藝，分離的糖液用于生產酒精，以減少廢水的總量和濃度；末端治理采用“內電解+UBF+接觸氧化+臭氧氧化+生態(tài)濕地”的綜合處理工藝。 近年來，著眼于皂素工業(yè)污染源的控制和黃姜資源綜合利用，實現皂素工業(yè)可持續(xù)性發(fā)展的“綠色工藝”，各級政府、科研機構、科研院校以及皂素企業(yè)積極進取、務實創(chuàng)新，加大投入和攻關力度，正在努力探索一套技術成熟、環(huán)保達標、經濟可行的清潔生產工藝，在生化提取、物理分離、綜合利用、末端治理等環(huán)節(jié)及清潔生產示范工程建設上已經取得了一些階段性的成效。⑨“皂素綜合利用和清潔生產技術”列入陜西省“13115”科技創(chuàng)新工程重大科技專項和重大科技產業(yè)化項目。⑦陜西省將“黃姜產業(yè)鏈——水解物、皂素、雙稀、黃體酮、激素等”列入“十二五”“中藥加工業(yè)三大支柱產業(yè)”重點發(fā)展規(guī)劃。對于通過清潔生產審核的企業(yè)，安排省級環(huán)保專項資金時重點給予傾斜。④十一五期間，“黃姜皂素生產水污染控制技術研究與工程示范”列入國家863項目。淘汰類：100噸/年以下皂素(含水解物)生產裝置，鹽酸酸解法皂素生產工藝及污染物排放不能達標的皂素生產裝置（國家產業(yè)政策已明令淘汰或立即淘汰）。新排放標準限值較過去執(zhí)行的污水綜合排放標準限值有了明顯提高（現標準：COD≤300mg/L；老標準：COD≤100mg/L），有利于皂素生產企業(yè)發(fā)展。為徹底解決黃姜皂素生產造成的水污染問題，保障南水北調水質安全，國家和有關地方出臺了多項政策，鼓勵企業(yè)污水末端治理和清潔生產工藝的研發(fā)。 環(huán)境污染嚴重與資源消耗量大已經成為桎梏黃姜皂素產發(fā)展的關鍵問題。 不完全統計，截至到2013年底，湖北、陜西、河南三省 關停污染物排放不達標皂素生產企業(yè)200余家。陜西城固縣關停7家皂素生產企業(yè) ，同時要求關停企業(yè)要拆除生產設備、縣有關部門吊銷相關證照，電力部門停止生產供電。盡管不少皂素廠在當地環(huán)保部門的監(jiān)督下建立起了污水處理設施，對于廢水中的酸，加入石灰拌拌能中和下來，但是對于超高的COD，現有的能夠讓皂素廠承受的技術卻無能為力。但生產一噸皂素意味著產生500噸廢水和8噸廢渣，廢水酸度超標4倍、生化需氧量超標750倍、氨氮超標20倍。根據國務院批準的《南水北調工程總體規(guī)劃》和當前黃淮海地區(qū)水資源短缺的嚴峻形勢，國家強制關閉湖北絕大部份皂素生產廠家；也相繼關閉了陜西部份皂素廠家，但監(jiān)管力度還不夠強，其他少部份企業(yè)還在偷偷摸摸的生產皂素?，F因缺乏有效處理皂素廢水的技術，經過水解和洗滌排出的廢液含有大量的無機酸和有機物，對生態(tài)環(huán)境造成了極大的破壞，污染程度僅次于造紙企業(yè)。皂素生產廢水表現為“五高一難”的特點：即有機物濃度高，傳統皂素生產工藝廢水中COD含量高達10萬毫克/升以上，即使采用先進的資源綜合利用工藝含量也有4萬毫克/升；硫酸鹽或氯離子含量高，氯離子難以處理；酸度高，硫酸或鹽酸濃度為3%～4%；鹽含量高，溶解性總固體5%以上；溫度高（90℃以上）。 環(huán)境污染問題：皂素生產包括硫酸法和鹽酸法兩種工藝，每生產1噸皂素需鮮黃姜130～180噸、鹽酸（35%）15～20噸、硫酸12噸，平均排放廢水500噸以上、黃姜廢渣10噸。 產業(yè)布局方面：據了解，我國目前皂素行業(yè)85%以上的皂素產能集中于湖北、陜西、河南3省，處于南水北調中線工程水源地敏感地區(qū)。(3)是薯預皂昔在黃姜細胞中與細胞壁貼合較緊，對酸相對穩(wěn)定，很難水解。第二，皂素的收率較低，主要是因為:(1)黃姜原料全部參與水解，薯預皂營被嚴密的植物組織包裹，干擾了薯蕷皂苷的水解。皂苷水解生成皂素的化學反應方程式為：游離出來的皂素，利用它不溶于水而溶于有機溶劑的性質，用丙酮、石油醚、以及汽油等有機溶劑可把它萃取出來。但皂素生產存在嚴重的問題：一是技術沒有大的突破，皂素生產一直延用自然發(fā)酵、稀鹽酸水解、溶劑汽油提取的生產工藝；二是皂素品質較低，皂素成品仍以結晶體為主；三是低水平重復建設嚴重。2000年由于皂素價格一路飚升，皂素項目前些年有猛增的趨勢，國內年生產能力近5000噸。我國皂素加工企業(yè)方興未艾。皂素是生產雙烯的關鍵原料，我們也對皂素和雄烯二酮進行了重點調研，接下來我們重點關注一下這兩個中間體的情況。三、 甾體類藥物制備的關鍵中間體皂素和雄烯二酮甾體激素類藥物的生產制備通常有兩條路線：一條是由黃姜提取生產皂素和雙烯進而生產甾體藥物；另一條是從大豆油脂肥料提取生產植物甾醇進而生產雄烯二酮。 總體來說，2013年甾體激素出口呈平穩(wěn)增長趨勢，我國甾體激素的生產規(guī)模、工藝以及產品質量總體上已接近世界先進水平，但在微生物轉化技術和優(yōu)良菌種的選育等關鍵生產技術方面與國外先進廠家存在差距，新產品的研發(fā)能力也不足。 2013年出口量排名前10位的產品分別為：黃體酮、潑尼松龍、普拉雄酮、單酯、氫化可的松、雙烯醇酮醋酸酯、孕烯羧酸內酯、潑尼松、19去甲雄烯二酮和倍他米松。中低端激素類產品仍然是出口主力具有一定出口規(guī)模的產品仍以中低端激素為主，高