【正文】 第二章 藥物的雜質(zhì)檢查 第一節(jié) 概述 一、藥物的純度要求 指藥物純凈程度，反映了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣，含有雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素。 雜質(zhì) （ forin、 impurities） 是指： 1. 有毒副作用的物質(zhì) 2. 本身無(wú)毒副作用 ， 但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì) 3. 本身無(wú)毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學(xué)管理的物質(zhì) 二、雜質(zhì)的來(lái)源與種類 （一）雜質(zhì)的來(lái)源 1. 生產(chǎn)過(guò)程中引入 （ 1） 原料 、 反應(yīng)中間體及副產(chǎn)物 （ 2） 試劑 、 溶劑 、 催化劑類 （ 3） 生產(chǎn)中所用金屬器皿 、 裝置以及其他不耐酸 、 堿的金屬工具所帶來(lái)的雜質(zhì) 96： 131． 在藥物生產(chǎn)過(guò)程中引入雜質(zhì)的途徑為 A. 原料不純或部分未反應(yīng)完全的原料造成 B. 合成過(guò)程中產(chǎn)生的中間體或副產(chǎn)物分離不凈造成 C. 需加入的各種試劑產(chǎn)生吸附 ， 共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì) E. 由于操作不妥，日光曝曬而使產(chǎn)品發(fā)生分解引入的雜質(zhì) 2. 貯藏過(guò)程中產(chǎn)生 水解 、 氧化 、 分解 、 異構(gòu)化 、 晶形轉(zhuǎn)變 、 聚合 、 潮解和發(fā)霉等 易發(fā)生水解反應(yīng)的結(jié)構(gòu)： 酯、內(nèi)酯、酰胺、鹵代烴、苷類等 易發(fā)生氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)： 醚、醛、酚羥基、巰基、亞硝基、雙鍵等 （二）雜質(zhì)的種類 藥物中的雜質(zhì)按來(lái)源分為 1. 一般雜質(zhì)：如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘?jiān)取Ｒ话汶s質(zhì)其檢查方法收載在中國(guó)藥典的附錄中。 2. 特殊雜質(zhì)：指某一個(gè)或某一類藥物的生產(chǎn)或貯藏過(guò)程中引入的雜質(zhì)，如阿司匹林中的游離水楊酸、異煙肼中的游離肼、甾體激素中的其他甾體。特殊雜質(zhì)檢查方法收載在中國(guó)藥典正文各藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 99x： 85． 中國(guó)藥典 （ 1995年版 ） 中規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括的項(xiàng)目是 A. 硫酸鹽檢查 B. 氯化物檢查 C. 溶出度檢查 D. 重金屬檢查 E. 砷鹽檢查 （ 三 ） 藥物的純度與化學(xué)試劑的純度 藥物的純度考慮雜質(zhì)的生理作用，藥品只有兩個(gè)等級(jí)：合格或不合格。 化學(xué)試劑有很多等級(jí)，如基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級(jí)純（ GR）、分析純（ AR）、化學(xué)純（ CP）、色譜純、光譜純。 例 . 臨床所用藥物的純度與化學(xué)品及試劑純度的主要區(qū)別是 A. 所含雜質(zhì)的生理效應(yīng)不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含雜質(zhì)的絕對(duì)量不同 D. 化學(xué)性質(zhì)及化學(xué)反應(yīng)速度不同 E. 所含有效成分的生理效應(yīng)不同 三 、 雜質(zhì)的限量檢查 指藥物中允許雜質(zhì)存在的最大量 ， 通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾（ ppm） 來(lái)表示 雜質(zhì)量 ≤ 雜質(zhì)限量 ＜ 雜質(zhì)量 藥品合格 藥品不合格 （一）藥物的雜質(zhì)檢查法 1. 對(duì)照法 限量檢查法 （ Limit Test） 特點(diǎn) ：不需知道雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量 2. 靈敏度法 系指在供試品溶液中加入試劑 ，在一定反應(yīng)條件下 ， 不得有正反應(yīng)出現(xiàn) 。 特點(diǎn) ：不需對(duì)照品 3. 比較法 含量測(cè)定法： 測(cè)定雜質(zhì)的絕對(duì)含量，如測(cè)定吸收度、 pH值等。 特點(diǎn)： 準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的量，不需對(duì)照品 （二）雜質(zhì)限量的計(jì)算 供試品量允許雜質(zhì)存在的最大量雜質(zhì)限量 ?%1 00???ScVL供試品量標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度標(biāo)準(zhǔn)溶液體積雜質(zhì)限量 ??6p p m 10???ScVL97： 71． 檢查某藥物中的砷鹽 ， 取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液 2ml（ 每 1ml相當(dāng)于 1?g的 As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑 ， 砷鹽限量為 ％ ，應(yīng)取供試品的量為 A. B. C． D. E. %1 0 0%0 0 0 1012%1 0 06?????????LcVS已知： c＝ 1 ?g/ml＝ 1 10?6 g/ml V＝ 2ml L＝ % 96： 79． 檢查維生素 C中的重金屬時(shí) ，若取樣量為 ， 要求含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十 ， 問(wèn)應(yīng)吸取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（ 每 1ml＝ Pb） 多少 ml？ A. B. C． 2ml D. 1ml E. 20ml ml 1101066?????????cSLV第二節(jié) 一般雜質(zhì)的檢查方法 一 、 般雜質(zhì)檢查規(guī)則 《 藥品檢驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn) 》 規(guī)定： 1. 遵循平行操作原則 （ 1）儀器的配對(duì)性 如納氏比色管應(yīng)配對(duì)，刻度線高低相差不超過(guò) 2mm，砷鹽檢查時(shí)導(dǎo)氣管長(zhǎng)度及孔的大小要一致 （ 2）對(duì)照品與供試品的同步操作 2. 正確的取樣及供試品的稱量范圍 ?1g不超過(guò) 177。 2%，＞ 1g不超過(guò) 177。 1% 3. 正確的比色、比濁方法 4. 檢查結(jié)果不符合規(guī)定或在限度邊緣時(shí)應(yīng)對(duì)供試管和對(duì)照管各復(fù)查二份 二 、 氯化物檢查法 （ 一 ） 原理 對(duì)照法 白色渾濁藥物： Ag C lAg NOCl 3HNO3 ?? ????白色渾濁）（對(duì)照： Ag C lAg NO,Na C l 3HNO3 ?? ???Vc（ 二 ） 檢查方法 藥典附錄 除另有規(guī)定外，取各藥品項(xiàng)下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml（溶液如顯堿性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸 10m1；溶液如不澄清，應(yīng)濾過(guò)；置 50ml 納氏比色管中，加水使成約 40m1， 搖勻，即得供試溶液。另取各藥品項(xiàng)下規(guī)定量的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液，置 50ml納氏比色管中，加稀硝酸 10m1，加水使成 40m1，搖勻， 即得對(duì)照浴液。 于供試溶液與對(duì)照溶液中，分別加入硝酸銀試液 ，用水稀釋使成50m1，搖勻，在暗處放置 5分鐘，同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較，即得。 （ 三 ） 測(cè)定條件 1. 標(biāo)準(zhǔn) NaCl溶液 10?gCl?/ml， 50ml溶液中含 50～ 80?g的 Cl?所顯渾濁梯度明顯，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn) NaCl溶液 5～ 8ml。 2. 反應(yīng)需在硝酸酸性條件下進(jìn)行，且以 50ml供試溶液中含稀硝酸 10ml為宜。 （ 1） 加速 AgCl渾濁的形成； （ 2）產(chǎn)生較好的乳濁； （ 3）避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀的形成。 3. 試劑：硝酸銀 5. 避光、暗處放置 5分鐘后比濁，因氯化銀見(jiàn)光易分解。 4. 供試液和對(duì)照液稀釋后，再加硝酸銀溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀。 6. 比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。 7. 平行操作原則 。 （ 四 ） 干擾及排除 1. 若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢查。 （ 1）內(nèi)消色法：倍量法，如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查。 （ 2）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。 2. 當(dāng)有其它干擾物質(zhì)存在時(shí) ， 必需在檢查前除去 （ 1） 碘中氯化物的檢查 （ 2） 碘化物中氯化物的檢查 （ 3）溴化物中氯化物的檢查 3. 不溶于水的有機(jī)藥物 （ 1）加水振搖，過(guò)濾，取濾液進(jìn)行檢查。 （ 2）加熱，放冷，過(guò)濾，取濾液進(jìn)行檢查。