【正文】 第十八章 生存分析和 COX回歸 上海第二醫(yī)科大學 生物統(tǒng)計教研室 第一節(jié) 基本概念 ? 在醫(yī)學 ,生物學研究中 ,常用到生存分析 (Survival Analysis)方法 。 例如對于腫瘤等疾病的療效及預后的考核 ,通常不用治愈率，有效率等表示，而用將來復發(fā)或死亡的時間長短表示 ,也即生存期來表示。 ? 所謂生存期（ survival time） 是指從某個標準時刻 (如發(fā)病 ,確診 ,開始治療或進行手術(shù)的時間 )算起至死亡或復發(fā)為止的時間。 生存期不同于一般指標的二個特點： （ censored data) 隨訪中未能知道病人的確切生存時間，只知道病人的生存時間大于某時間。 （ 1）病人失訪或因其他原因而死亡 失訪 （ 2）到了研究的終止期病人尚未死亡 終訪 截尾數(shù)據(jù)可記為 t+,如： 4+ = 生存時間大于 4年。 雖然 截尾數(shù)據(jù)提供的信息是不完全的，但不能刪去，因為這不僅損失了資料，而且會造成偏性。 2. 生存期的資料一般不服從正態(tài)分布。 由于上述原因，常用的統(tǒng)計方法不適用，而要用特殊的統(tǒng)計方法。 生存分析是指對于生存期這一指標進行分析的一系列特殊的統(tǒng)計方法。 ? 生存時間不一定專用于死與活的情況 ,生存時間 (存活時間 )可定義為從某種起始事件到達某終點事件所經(jīng)歷的時間跨度。例如急性白血病病人從治療開始到復發(fā)為止之間的緩解期 。冠心病病人在兩次發(fā)作之間的時間間隔 。已作輸卵管結(jié)扎的婦女從施行輸卵管吻合手術(shù)后至受孕的時間間隔 。在流行病學研究中 ,從開始接觸危險因素到發(fā)病所經(jīng)歷的時間等都可作為生存時間用作生存分析。 ? 有時還收集一些有關因素 (稱為自變量或協(xié)變量 ), 以分析這些協(xié)變量是否對生存時間有影響 ,影響的大小，是縮短或延長生存時間。這可以通過Cox回歸進行分析 ,因此 ,Cox 回歸可看成帶有協(xié)變量的生存分析。 ? 包括： ? (1)開始觀察日期，終止觀察日期 生存時間 ? (2)結(jié)局（最終的觀察到的是死亡還是存活） ? 死于該病 完全數(shù)據(jù) ? 存活或死于其他原因 截尾數(shù)據(jù) ? 每個生存期數(shù)據(jù)要用 2個變量表示：觀察到的生存時間和是否截尾（如：用 1表示截尾，用 0表示死亡； 4+ 用 4， 1表示； 4用 4， 0表示）。 ? (3)協(xié)變量 各種影響生存期長短的因素。 隨訪資料的記錄： 第二節(jié) 描述生存時間分布規(guī)律的函數(shù) ? 一 . 生存率 (Survival Rate) ? 又稱為生存概率或生存函數(shù) ,它表示一個病人的生存時間長于時間 t的概率 ,用 S(t) 表示： s(t)=P（ T?t） ? 如 5年生存率： s(5)=P（ T?5） ? 以時間 t為橫坐標 ,S(t)為縱坐標所作的曲線稱為生存率曲線 , 它是一條下降的曲線 ,下降的坡度越陡 ,表示生存率越低或生存時間越短 ,其斜率表示死亡速率。 ? 167。 概率密度函數(shù) ? (Probability Density Function) ? 簡稱為密度函數(shù) ,記為 f(t),其定義為 : ? f(t)=lim (一個病人在區(qū)間 (t,t+△ t)內(nèi)死亡概率 /△ t) ? 它表示死亡速率的大小。如以 t為橫坐 ,f(t) 為縱坐標作出的曲線稱為密度曲線 ,由曲線上可看出不同時間的死亡速率及死亡高峰時間?？v坐標越大 ,其死亡速率越高 ,如曲線呈現(xiàn)單調(diào)下降 ,則死亡速率越來越小 ,如呈現(xiàn)峰值 ,則為死亡高峰。 ? 167。 風險函數(shù) (Hazard Function) ? 用 h(t)表示 ,其定義為 : ? h(t)=lim(在時間 t生存的病人死于區(qū)間(t,△ t)的概率 /△ t) ? 由于計算 h(t)時 ,用到了生存到時間 t,這一條件 ,故上式極限式中分子部分是一個條件概率 。 可將 h(t)稱為生存到時間 t的病人在時間 t的瞬時死亡率或條件死亡速率或年齡別死亡速率 。 當用 t作橫坐標 ,h(t)為縱坐標所繪的曲線 ,如遞增 ,則表示條件死亡速率隨時間而增加 ,如平行于橫軸 ,則表示沒有隨時間而加速(或減少 )死亡的情況 。 風險函數(shù)的不同情況： 常數(shù)， 如：死于飛機失事。 下降， 如：急性損傷。 上升， 如：持續(xù)接觸危險因素。 澡盆樣，如：人的一生 。 生存分析目的： （ 1）估計生存函數(shù)。 （ 2）比較各組的生存函數(shù)。 （ 3）研究影響生存期長短的因素。 第三節(jié) 生存率的估計方法 ? 生存率 S(t)的估計方法有參數(shù)法和非參數(shù)法。常用非參數(shù)法，非參數(shù)法主要有二個 ,即 ,乘積極限法與壽命表法 ,前者主要用于觀察例數(shù)較少而未分組的生存資料 ,后者適用于觀察例數(shù)較多而分組的資料 ,不同的分組壽命表法的計算結(jié)果亦會不同 ,當分組資料中每一個分組區(qū)間中最多只有 1個觀察值時 ,壽命表法的計算結(jié)果與乘積極限法完全相同。 t( 年 ) s(t)0 11 2 3 4 5 6 7 參數(shù)法可求出一個方程表示生存函數(shù) S(t)和時間 t的關系，畫出的生存曲線是光滑的下降曲線。 非參數(shù)法只能得到某幾個時間點上的生存函數(shù)，再用直線聯(lián)起來，畫出的生存曲線是呈梯型的。 一 . 乘積極限法 (ProductLimit Method) ? 簡稱為積限法或 PL法 ,它是由統(tǒng)計學家 Kaplan和 Meier于 1958年首先提出的 , 因此又稱為 KaplanMeier法 , 是利用條件概率及概率的乘法原理計算生存率及其標準誤的。 ? 設 S(t)表示 t年的生存率 ,s(ti/ti1)表示活過 ti1年又活過 ti年的條件概率 ,例如 s(1),s(2)分別表示一年 ,二年的生存率 ,而 s(2/1)表示活過一年者 ,再活一年的條件概率 ,據(jù)概率的乘法定律有 : ? S(2)=S(1)S(2/1),一般地有 ? S(ti)=S(ti1)S(ti/ti1) ? 例 用某中藥加化療 (中藥組 )和化療 (對照組 )兩種療法治療白血病后 , 隨訪記錄各患者的生存時間 ,不帶+號者表示已死亡 ,即完全數(shù)據(jù) ,帶 + 號者表示尚存活 ,即截尾數(shù)據(jù) ,試作生存分析。時間單位為月。 ? 中藥組 10,2+,12+,13,18,6+,19+,26,9+,8+,6+,43+,9,4,31,24 ? 對照組 2+,13,7+,11+,6,1,11,3,17,7 資料中藥組積限法計算生存率 ───────────────────────────────────── 時間 狀態(tài) 期初人數(shù) 死亡人數(shù) 條件生存率 累積生 di ∑di/ni(ni di)累積生存 ti si ni di (nidi)/ni 存率 ^S(ti)ni(nidi) 率標準誤 ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ =⑥ √ ⑧ ───────────────────────────────────── 2 活 4