【正文】 1 丸劑車間 生產設備 清潔驗證 方案 文件名稱 丸劑車間 生產設備清潔 驗證 方案 文件編號 JBYZQW001D 編 制 人 編制日期 年 月 日 復制份數 審 核 人 審核日期 年 月 日 頒發(fā)部門 質量管理部 批 準 人 批準日期 年 月 日 生效日期 年 月 日 頒發(fā)部門 質量管理部、質檢科、質?？啤⑸a科、設備部、 綜合制劑 丸劑 車間 編訂依據 《藥品生產質量管理規(guī)范》 2020 年版、《藥品生產驗證指南》 2 目錄 項目 頁次 概述 。。。 。。 。 3 一 . 驗證小組成員及職責 。。 。 。 。 。 3 二 目的 。。。 。 。 3 三 . 周期 。 。。。 。 。 。 。 3 四 . 相關的 文件 。。。 。 。 。 。 3 五． 設備 。。。 。 。 。 。 4 六 . 測試方法 。。。 。 。 。 。 4 七 . 接受限度 。。。 .。 。 。 。 5 八 . 風險分析 。。。。 5 九 . 抽樣計劃 。。。 。。 5 十 . 對不符合接受限度的測試結果所采取的措施 。。 9 十二 . 再驗證 。。。。 9 十三 . 結論 。。。。。 9 附件 3 概述 ： 丸劑 D 級車間生產設備較多，由于經常換品種生產，因此生產設備的清潔消毒效果是 丸劑 生產中防止藥品交叉污染的關鍵控制點，為證明其清潔消毒程序經長期實施后仍能夠保證其有效性，必須對其進行周期性再驗證，以考查 丸劑 生產設備 清潔消毒后的效果能達到穩(wěn)定和預定要求，從而能自始至終地為患者提供安全、有效、質量可控的藥品。 針對 六味地黃丸（濃縮丸） （ 13090 13100 131002） 生產結束后分別對設備進行清潔驗證。 一 、 驗證小組成員及職責 所在部門 姓名 生產副總 生產部 質量管理部 質檢科 質?？? 設備部 1 驗證小組組長 負責驗證方案的 起草。 組織 驗證的協(xié)調工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施。 2 設備部 負責組織試驗所需儀器、設備的驗證。 負責儀器、儀表、量具等的校正。 負責設備的維護保養(yǎng)。 負責設備的操作。 3 質量部 負責取樣及提供驗證所需檢測數據。 負責收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結果進行分析 驗證過程監(jiān)督檢查確保結果可靠性 負責驗證方案的 批準和驗證報告的批準 4 生產部 負責驗證方案制定和實施。 總結驗證記錄 本次清潔驗證工作自 年 月 日開始， 年 月 日結束。 二 、 目的 清 潔 驗證方案的目的是證明 XHJ350 型下出料混合機、 GHL302 型雙層煉藥機、YUJ18BZ 型全自動速控中藥制丸機、 PQJ800 型傾倒式拋光機、 SWG600 型丸粒滾筒篩、 GWM80B5 型隧道式微波干燥滅菌機、 SWL5 螺旋選丸機 、 BSP120 擺動數粒機清潔規(guī)程 等設備 所使用的清洗程序能夠有效地除去產品殘留，達到預先確定的限度，從而達到對下批產品無影響。 三 .周期 連續(xù)三批生產后，進行清洗驗證研究。 四 .相關的 SOP’s 表 1 4 JBWSZ026D HJ350 型下出料混合機 清潔 操作 規(guī)程 JBWSZ026D GHL302 型雙層煉藥機 清潔操作規(guī)程 JBWSZ005D YUJ18BZ 型全自動速控中藥制丸機 清潔 操作 規(guī)程 JBWSZ028D PQJ800 型傾倒式拋光機 清潔 操作 規(guī)程 JBWSZ004D SWG600 型丸粒滾筒篩 清潔 操作 規(guī)程 JBWSZ002D GWM80B5 型隧道式微波干燥滅菌機 清潔 操作 規(guī)程 JBWSZ011D BSP120 擺動數粒機清潔規(guī)程 JBWSZ037D SWL5 螺旋選丸機 清潔 操作 規(guī)程 JBYZQ001D 設備清潔驗證中取樣方法 驗證指南－清潔驗證 檢驗 操作規(guī)程 微生物限度檢測法 五、 設備 表 2 設備清單 有關 丸 劑 生產線的所有機器列出如下： XHJ350 型下出料混合機 GHL302 型雙層煉藥機 和 PSJ400 爬坡輸送機 YUJ18BZ 型全自動速控中藥制丸機 和 BSJ500 平板輸送機 PQJ800 型傾倒式拋光機 SWG600 型丸粒滾筒篩 GWM80B5 型隧道式微波干燥滅菌機 SWL5 螺 旋選丸機 序號 設備編號 設備名稱 1 ZW003 HJ350 型下出料混合機 。 2 ZW004 GHL302 型雙層煉藥機 和 PSJ400 爬坡輸送 機 3 ZW005 ZW007 YUJ18BZ 型 全自動速控中藥制丸 機 和 BSJ500 平板輸送機 4 ZW009 PQJ800 型傾倒式拋光機 5 ZW010 SWG600 型丸粒滾筒篩 6 ZW011 GWM80B5 型隧道式微 波干燥滅菌機 7 ZW012 ZW013 SWL5 螺旋選丸機 清潔 操作 規(guī)程 8 ZW019 BSP120 擺動數粒機清潔規(guī)程 與產品接觸面積總和 (m2) 5 BSP120 擺動數粒機 驗證范圍 機器 ? XHJ350 型下出料混合機 ? GHL302 型雙層煉藥機 和 PSJ400 爬坡輸送機 ? YUJ18BZ 型全自動速控中藥制丸機 和 BSJ500 平板輸送機 ? PQJ800 型傾倒式拋光機 ? SWG600 型丸粒滾筒篩 ? GWM80B5 型隧道式微波干燥滅菌機 ? SWL5 螺旋選丸機 ? BSP120 擺動數粒機 六、 測試方法 清潔驗證研究用擦拭取樣法 取樣 。驗證研究之前，選擇的棉簽的特性應適合并進行回收率研究。驗證研究包括主要表面積和難清潔部位的擦拭。對 殘留 成分擦 拭取樣。 ? 抽樣方法 擦拭法 七、 接受限度 ? 目測檢查 接受限度 ： 設備在清潔后，無可見的物質殘留在設備表面 取最后沖洗水樣，與純化水比色，沖洗水樣與純化水色度一致呈無色。 最終淋洗水 PH 值應符合飲用水標準（ ）。 ? 微生物測試接受限度 對擦拭樣品： 檢測方法：將取樣后 4 個棉簽放于無菌生理鹽水 20ml中，用超聲波洗滌 2分鐘，取洗滌水按《微生物限度檢查操作規(guī)程》檢驗。 微生物 限度 ? 1 CFU/cm2 ，即 ? 25CFU / 棉簽 對沖淋樣品： 微生物 限度 : ? 25CFU/ml ? 殘留物限度的計算 中藥制劑中所含成分較多， 殘留 成分不好確定， 根據 六味地黃丸（濃縮丸） 含量測定時 以 丹皮酚 計， 確定 本清潔驗證同樣將 丹皮酚 作為 藥品 殘留 成分 指標 擦拭取樣的殘留限度（ G） G=1μ g/cm2 S1 R1=1μ g/cm2 25 cm2 %= g/25cm2 注： G：擦拭取樣的殘留標準； S1：擦拭取樣的面積（擦拭面積為 25 cm2） R1：擦拭取樣的回收率（ %） ? 檢測次數 三批 六味地黃丸（濃縮丸 ） (13090 13100 131002)生產結束后 分別 進行清 潔 驗證。 八、 風險分析 由于上一產品生產對下一產品的污染并不是均勻分布在整個設備的接觸面上，因此清潔驗證的 殘留 成分 抽樣計劃的確定必須先進行風險分析，且在風險分析中確定清潔驗證的關鍵部位。風險分析見附件 1 到附件 10：風險分析表 九、 抽樣計劃 生產結束后及時按清潔規(guī)程清潔，清潔后取樣檢測殘留量，取樣方法及設備各取樣部位如下 ： 擦拭法 6 根據風險分析，在下列抽樣部位取樣： XHJ350 型下 出料混合 機 總共 5 個取樣點 表 3: 部 件 名稱 取樣 位置 (cm2) 取樣面積 混料鍋 底面 200 側面 200 出料口 內表面 200 攪拌槳 槳 表面 200 底部刮料板 表面 200 GHL302 型雙層煉藥機 和 PSJ500 爬坡輸送機 總共 6 個取樣點 : 表 4: 部 件 名稱 取樣 位置 (cm2) 取樣面積 托盤 表面 200 料倉 內 表 面 200 料倉翻板 表面 200 出料口 內表面 200 爬坡輸送機 表面 200 擋板 200 YUJ18BZ 型全自動速控中藥制丸機 和 BSJ500 平板輸送機 總共 6 個取樣點 : 表 5: 部 件 名稱 取樣 位置 (cm2) 取樣面積 料倉 內 表 面 200 料倉翻板 表面 200 送條輪 表面 200 制丸刀 表面 200 平板輸送機 表面 200 擋板 200 PQJ