【正文】 第一節(jié) 氨基酸類(lèi)藥物的基本概念 一 、 氨基酸類(lèi)藥物的基本知識(shí) 從各種生物體中發(fā)現(xiàn)的氨基酸已有 180多種 ， 但是參與蛋白質(zhì)組成的常見(jiàn)氨基酸或稱(chēng)基本氨基酸只有二十種 。 1986年 發(fā)現(xiàn)第 21種 硒代胱氨酸 最近發(fā)現(xiàn)第 22種遺傳基因編碼的氨基酸 吡咯賴(lài)氨酸 。 180多種天然氨基酸大多數(shù)是不參與蛋白質(zhì)組成的 ，這些氨基酸被稱(chēng)為 非蛋白質(zhì)氨基酸 。 氨基酸是構(gòu)成機(jī)體蛋白質(zhì)的 基本單位 ， 且構(gòu)成生物體蛋白質(zhì)的氨基酸都是 α氨基酸 ， 除 甘氨酸 外 ， α碳原子 均為 不對(duì)稱(chēng)碳原子 ， 具有 立體異構(gòu)現(xiàn)象 ， 均是L型氨基酸 。 分類(lèi)： （ 1） 根據(jù)氨基酸在 酸性 、中性及堿性 氨基酸三類(lèi) 。 （ 2） 依 R基團(tuán) 差異亦分為： 脂肪族 氨基酸 、 芳香族 氨基酸及 雜環(huán) 氨基酸 三類(lèi) 其中 L組氨酸 、 L色氨酸 、 L脯氨酸及 L羥脯氨酸 為 雜環(huán)氨基酸 ， L酪氨酸及 L苯丙氨酸 為 芳香族氨基酸 ， 其余均為 脂肪族氨基酸 。 性質(zhì)： （ 1） 物理通性： 天然氨基酸純品均為 白色結(jié)晶性粉末 ， 熔點(diǎn)及分解點(diǎn) 均在 200℃ 以上 。 在 有機(jī)溶劑 中溶解度一般較小 。 均為兩性電解質(zhì) ， 各有一定 等電點(diǎn) 。 除甘氨酸外都有 旋光性 。 氨基酸 能使水的介電常數(shù)增高 ,而一般的有機(jī)化合物乙醇 、 丙酮等卻使水的 介電常數(shù)降低 。 是以 離子晶格 組成 ， 而一般的有機(jī)化合物是由 分子晶格 組成的 。 （ 2） 化學(xué)通性： α氨基酸 共同的化學(xué)反應(yīng)有 兩性解離 及 林海定反應(yīng)(ninhyding reactiong) 、 ?；?、 烷基化 、 酯化 、 酰氯化 、 酰胺化 、 疊氮化 、 脫羧及脫氨反應(yīng) 、 肽鍵結(jié)合反應(yīng)及與甲醛和亞硝酸的反應(yīng) 等 。 特殊基團(tuán)反應(yīng) ： 酪氨酸的酚羥基 可產(chǎn)生 米倫反應(yīng) 與 福林－達(dá)尼斯 反應(yīng)； 精氨酸的胍基 產(chǎn)生 坂口反應(yīng) ； 色氨酸 的 吲哚基 與 芳醛 產(chǎn)生 紅色反應(yīng) ； 組氨酸的咪唑基 產(chǎn)生 Pauly反應(yīng) ； 苯丙氨酸硝化后于堿性條件下 產(chǎn)生 桔黃色反應(yīng) ； 胱氨酸及半胱氨酸 經(jīng)酸或堿破壞后可與 醋酸鉛 產(chǎn)生 鉛黑反應(yīng) ； 半胱氨酸 在堿性條件下與 亞硝基鐵氰化鈉 （ 硝普鹽 ） 反應(yīng)生成 紫紅色化合物 。 色氨酸 、 苯丙氨酸及酪氨酸 均有特征 紫外吸收光譜 ， 色氨酸 最大吸收波長(zhǎng)為 279nrn， 苯丙氨酸 為259nm， 酪氨酸 為 278nm。 但構(gòu)成天然蛋白質(zhì)的 20種氨基酸在 可見(jiàn)光區(qū)均無(wú)吸收 。 氨基酸的上述理化性質(zhì)是蛋白質(zhì)與氨基酸 合成 、 轉(zhuǎn)化 、 分離純化 及 定性定量檢測(cè)的依據(jù) 二、氨基酸及其衍生物在醫(yī)藥中的應(yīng)用 氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的 基本組成單位 ，故生物體中眾多蛋白質(zhì)的 生物功能 ，無(wú)不與構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸 種類(lèi)、數(shù)量、排列順序 及由其形成的 空間構(gòu)象有密切的關(guān)系 。因此氨基酸對(duì) 維持機(jī)體蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡有極其重要的意義。生命活動(dòng)中人及動(dòng)物通過(guò)消化道吸收氨基酸 。 通過(guò) 體內(nèi)轉(zhuǎn)化 而維持其 動(dòng)態(tài)平衡 ， 若其動(dòng)態(tài)平衡失調(diào) ， 則機(jī)體 代謝紊亂 ， 甚至引起 病變 。 許多氨基酸尚有其特定的藥理效應(yīng) 。 （ － ） 氨基酸的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值及其與疾病治療的關(guān)系 氨基酸為構(gòu)成天然蛋白質(zhì)的基本單位 ， 故 蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)價(jià)值 實(shí)際是 氨甚酸作用 的反映 。 健康人靠 膳食 中的蛋白質(zhì)獲取各種氨基酸滿(mǎn)足機(jī)體需求 。 缺乏蛋白質(zhì)則影響機(jī)體生長(zhǎng)及正常生理功能 ， 抗病力減弱 引起 病變 。 消化道功能?chē)?yán)重障礙者 及 手術(shù)后病人 常因禁食無(wú)法獲得足夠蛋白質(zhì)，自身蛋白質(zhì)過(guò)量消耗，致使 營(yíng)養(yǎng)不良而導(dǎo)致病情惡化或預(yù)后不良 。 臨床上常通過(guò)直接輸入 氨基酸制劑 改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況 ， 增加治療機(jī)會(huì) ， 促進(jìn)康復(fù) 。 賴(lài)氨酸 、 色氨酸 、 苯丙氨酸 、 蛋氨酸 、 蘇氨酸 、亮氨酸 、 異亮氨酸及纈氨酸等 8種氨基酸 必需氨基酸： 人及哺乳動(dòng)物自身不能合成 ， 需由食物供應(yīng) 。 半必需氨基酸：氨基酸 （ 胱氨酸及酪氨酸 ） 可分別由其他 氨基酸 （ 蛋氨酸和苯丙氨酸 )產(chǎn)生 ， 若食物中提供了足夠的該 氨基酸 （ 氨酸及酪氨酸 ） ， 可減少對(duì)其他 氨基酸 （ 蛋氨酸及苯丙氨酸 ） 的需求量 。 氨基酸 （ 精氨酸及組氨酸 ） 合成速度較低 ， 通常難以滿(mǎn)足需求 ， 需由外界補(bǔ)充一部分 。 （ 二 ） 治療消化道疾病的氨基酸及其衍生物 （ 三 ） 治療肝病的氨基酸及其衍生物 （ 四 ） 治療腦及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的氨基酸及其衍生物 （ 五 ） 用于腫瘤治療的氨基酸及其衍生物 （ 六 ） 其它氨基酸類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用 第二節(jié) 氨基酸類(lèi)藥物的生產(chǎn)方法 目前 全世界天然氨基酸 的年總產(chǎn)量在 百萬(wàn)噸 左右 ， 其中產(chǎn)量較大者有 谷氨酸 、 蛋氨酸及賴(lài)氨酸 ， 其次為 天門(mén)冬氨酸 、 苯丙氨酸及胱氨酸 等 。 它們主要 用于醫(yī)藥 、 食品 、 飼料及化工行業(yè)中 。 目前構(gòu)成天然蛋白質(zhì)的 20種氨基酸的生產(chǎn)方法有 天然蛋白質(zhì)水解法 、 發(fā)酵法 、 酶轉(zhuǎn)化法及化學(xué)合成法等四種 。 氨基酸及其 衍生物類(lèi)藥物 已有 百種 之多 ， 但主要是 以 20種氨基酸為原料經(jīng)酯化 、 ?；?、 取代及成鹽等化學(xué)方法或酶轉(zhuǎn)化法生產(chǎn) 。 一 、 水解法 （ 一 ） 基本原理與過(guò)程 以毛發(fā)、血粉及廢蠶絲等蛋白質(zhì)為原料，通過(guò) 酸、堿或酶水解 成多種氨基酸混合物，經(jīng)分離純化獲得各種藥用氨基酸的方法稱(chēng)為 水解法 。 目前用水解法生產(chǎn)的氨基酸有 L胱氨酸、 L精氨酸、 L亮氨酸、 L異亮氨酸、 L組氨酸、 L脯氨酸及 L絲氨酸 等。 水解法生產(chǎn)氨基酸的主要過(guò)程為 水解、分離和結(jié)晶精制 三個(gè)步驟。 蛋白質(zhì)水解方法 目前蛋白質(zhì)水解分為 酸水解法、堿水解法及酶水解法三種。 （ 1） 酸水解法 蛋白質(zhì)原料用 6～ 10mol／ L鹽酸 或8mol／ L硫酸 于 110～ 120℃ （ 回流煮沸 ） 水解 12～24h， 除酸后即得多種氨基酸混合物 。 此法優(yōu)點(diǎn)是水解 迅速 而 徹底 ， 產(chǎn)物全部為 L型氨基酸 ， 無(wú) 消旋作用 。缺點(diǎn)是 色氨酸 全部被破壞 ， 絲氨酸及酪氨酸 部分被破壞 ， 且產(chǎn)生大量廢酸污染環(huán)境 。 （ 2） 堿水解法 蛋白質(zhì)原料經(jīng) 6mol／ L氫氧化鈉或4mol／ L氫氧化鋇 于 100℃ 水解 6h即得多種氨基酸混合物 。 該法水解迅速而徹底 ， 且色氨酸不被破壞 ， 但含 羥基或巰基 的氨基酸全部被破壞 ， 且產(chǎn)生消旋作用 。工業(yè)上多不采用 。 （ 3） 酶水解法 蛋白質(zhì)原料在一定 pH和溫度條件下經(jīng)蛋白水解酶作用分解成 氨基酸和小肽 的過(guò)程稱(chēng)為酶水解法 。 此法優(yōu)點(diǎn)為反應(yīng)條件溫和 ， 無(wú)需特殊設(shè)備 ， 氨基酸不破壞 ， 無(wú)消旋作用 。 缺點(diǎn)是 水解不徹底 ， 產(chǎn)物中除氨基酸外 ， 尚含較多肽類(lèi) 。 工業(yè)上很少用該法生產(chǎn)氨基酸而主要用于生產(chǎn) 水解蛋白及蛋白胨 。 氨基酸分離方法 氨基酸分離方法較多 ， 通常有 溶解度法 、 等電點(diǎn)沉淀法 、 特殊試劑沉淀法 、 吸附法及離子交換法 等 。 （ 1） 溶解度法 是依據(jù)不同氨基酸在水中或其它溶劑中的 溶解度差異 而進(jìn)行分離的方法 。 胱氨酸和酪氨酸 均難溶于水 ， 但在 熱水中酪氨酸溶解度較大 ， 而 胱氨酸溶解度變化不大 ， 故可將混合物中胱氨酸 、 酪氨酸及其它氨基酸彼此分開(kāi) 。 （ 2） 特殊試劑沉淀法 系采用某些 有機(jī)或無(wú)機(jī)試劑 與相應(yīng)氨基酸形成 不溶性衍生物 的分離方法 。 如 鄰二甲苯 4磺酸能與亮氨酸 形成 不溶性鹽沉淀 ，后者與 氨水反應(yīng) 又可獲得 游離亮氨酸 ； 組氨酸可與 HgC12形成不溶性 汞鹽沉淀 ， 后者經(jīng)處理后又可獲得游離 組氨酸 ； 精氨酸可與苯甲醛 生成水不溶性 苯亞甲基精氨酸沉淀 ， 后者用 鹽酸 除去 苯甲醛 即可得精氨酸 。 （ 3） 吸附法 是利用吸附劑對(duì)不同氨基酸吸附力的差異進(jìn)行分離的方法 。 如 顆?；钚蕴?對(duì) 苯丙氨酸 、 酪氨酸 及 色氨酸 的吸附力大于對(duì)其它 非芳香族 氨基酸的吸附力 ， 故可從氨基酸混合液中將上述氨基酸分離出來(lái) 。 （ 4）離子交換法 是利用離子交換劑對(duì)不同氨基酸吸附能力的差異進(jìn)行分離的方法。氨基酸為 兩性電解質(zhì) ，在特定條件下，不同氨基酸的 帶電性質(zhì)及解離狀態(tài) 不同，故同一種離子交換劑對(duì)不同氨基酸的吸附力不同。 氨基酸的精制方法 分離出的特定氨基酸中常含有少量其它雜質(zhì) ， 需進(jìn)行精制 ， 常用的有 結(jié)晶和重結(jié)晶技術(shù) ， 也可采用 溶解度法或結(jié)晶與溶解度法相結(jié)合的技術(shù) 。 丙氨酸在 稀乙醇或甲醇 中