【正文】 注射用炎琥寧（化學(xué)藥品6類）申報(bào)資料目錄第一部分 綜述資料藥品名稱。證明性文件。立題目的與依據(jù)。對研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)。藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)。包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。第二部分 藥學(xué)研究資料藥學(xué)研究資料綜述。制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。1藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。1樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。1輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。1藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。1直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第三部分 藥理毒理研究資料1藥理毒理研究資料綜述。2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。第四部分 臨床研究資料2國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述。藥品名稱中文名： 注射用炎琥寧英文名： Potassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinatefor Injection漢語拼音：Zhusheyong Yanhuning本品主要成份為炎琥寧，化學(xué)名稱為：14脫羥11,12二脫氫穿心蓮內(nèi)酯3,19二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。其結(jié)構(gòu)式為：分子式： C28H34KNaO10H2O分子量： 注射用炎琥寧注冊申報(bào)證明性文件注射用炎琥寧屬已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品，本次申請的注冊分類為化學(xué)藥第6類，我公司為藥品生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)提供以下證明性文件：我公司《營業(yè)執(zhí)照》、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件；與本品直接接觸的《藥品包裝材料和容器注冊證》復(fù)印件；對他人專利權(quán)不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。保證書炎琥寧原料及其制劑是公司研制的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥物，經(jīng)檢索，本申請中藥物、處方、工藝等，對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)。 本申請人對可能的侵權(quán)后果負(fù)責(zé)。藥業(yè)有限公司2003年12月注射用炎琥寧立題目的與依據(jù)穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculata Nees中提取到的二萜內(nèi)酯類化合物,是中藥穿心蓮的主要有效成份之一,具有清熱解毒、涼血消腫等功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物(如脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯、穿琥寧注射液等)具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗腫瘤、抗心血管疾病、免疫刺激、保肝利膽及抗生育等功能。(1) 我公司所研制的注射用炎琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽),已有同類產(chǎn)品上市。按照《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，該藥屬化藥6類。 (2) 實(shí)驗(yàn)證明穿心蓮提取物在低濃度下(5ug/ml)只對SW620表現(xiàn)出一些增殖抑制作用(約28%),而在高濃度下(500ug/ml)對HepG2(人體肝癌細(xì)胞株)的增殖抑制作用特別強(qiáng)烈,高于90%。對人體腸腺細(xì)胞株SW6LS180、和HT129的增殖抑制率分別為40%、34%和48%。2. 對機(jī)體免疫功能的影響(3)：穿心蓮水煎劑在體外能提高人體白細(xì)胞吞噬金黃色葡萄球菌的能力?？诜┬纳從苁鼓[瘤病人及其它病人或健康人對舊結(jié)核菌素所致的皮膚延緩型超敏反應(yīng)增強(qiáng)。(4) 臨床實(shí)驗(yàn)中研究了穿心蓮提取物對63例心腦血管疾病患者服藥后3小時(shí)或一周的臨床觀察,發(fā)現(xiàn)穿心蓮對1及5分鐘血小板聚集率均有明顯抑制作用,且隨用藥時(shí)間延長(1周后)療效更顯著。通過20名志愿者服藥前后血漿及血小板5羥色胺測定,穿心蓮均能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板管導(dǎo)系統(tǒng)擴(kuò)張及顆粒釋放。（5） 本次實(shí)驗(yàn)共選急性上呼吸道感染病例300例，其中治療組（炎琥寧粉針劑）154例，對照組（病毒唑注射液）146例。治療3天后的結(jié)果如下：治療組痊愈70例（%），顯效45例（%），有效34例（%），無效5例（%），%；對照組痊愈率38例（%），顯效32例（%），有效45例（%），無效31例（%），%。治療組療效明顯優(yōu)于對照組。 （6） 將106例住院病人隨機(jī)分為治療組56例,對照組50例(青霉素和氧哌嗪青霉素)。治療組中治愈45例(%)。好轉(zhuǎn)11例(%)?？傆行?00%。對照組中治愈39例(78%)。好轉(zhuǎn)11例(22%)。總有效率100%。觀察4項(xiàng)指標(biāo)兩組有顯著差異,、止咳、肺部羅音消失、X線片炎癥吸收方面優(yōu)于對照組。表1主要觀察指標(biāo)比較組別退熱(D)止咳(D)羅音消失(D)X片炎癥吸收(D)治療組177。177。177。177。對照組177。177。177。177。 (7) 將患兒隨機(jī)分為觀察組120例(炎琥寧凍干粉),對照組100例(葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組用藥后平均退燒時(shí)間(177。)天。平均腹瀉停止時(shí)間( 177。)天。對照組平均退燒時(shí)間(177。)天。平均腹瀉停止時(shí)間(177。)天。兩組比較有明顯的差異。 炎琥寧為中藥穿心蓮的提取物，其主要成分是穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，成鹽完全，保證了產(chǎn)品的純度和溶解度。具有抗病毒、抗菌雙重功效，并且臨床應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。其適應(yīng)癥廣泛，發(fā)病人群廣，市場容量大。目前國內(nèi)僅有重慶藥友制藥有限公司獨(dú)家生產(chǎn)，*1支/ 。我公司研制的該品主要為炎琥寧原料和炎琥寧凍干粉針劑，在一定程度上引進(jìn)了市場競爭機(jī)制，滿足了市場的進(jìn)一步需求，降低了人民的用藥負(fù)擔(dān)。參考文獻(xiàn):1．劉新建，26（2）：135138.1. 李玉祥,30(1):3742.2. 彭光勇,(穿心蓮內(nèi)酯).3. 王建升,.4. .5. 李家才,16(1):66676. 孫彥啟,43(9):4546主要研究結(jié)果的總結(jié)與評價(jià)注射用炎琥寧在我國已有生產(chǎn)，現(xiàn)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已上升為國家標(biāo)準(zhǔn)，我公司立項(xiàng)進(jìn)行了該藥的研制，先后進(jìn)行了處方工藝研究、質(zhì)量研究、臨床前藥理毒理研究等，現(xiàn)將主要研究結(jié)果總結(jié)如下：一、藥學(xué)研究：處方工藝研究：本品為凍干針劑，參考注射用炎琥寧國家標(biāo)準(zhǔn)WS10001（HD0043）2002，確定本品處方為：40mg規(guī)格： 120mg規(guī)格炎琥寧 40g 炎琥寧 120g注射用水 適量 注射用水 適量 1000瓶 1000瓶經(jīng)影響因素考察，經(jīng)冷凍干燥后所得產(chǎn)品在高溫（40℃和60℃）和強(qiáng)光照射（照度4500Lx）的條件下放置10天，并于5天、10天取樣測定，其各項(xiàng)指標(biāo)與0天比較均無明顯差異。質(zhì)量研究：參照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)第一冊（化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升為國家標(biāo)準(zhǔn)）炎琥寧的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[WS 10001(HD0043)2002]及中國藥典2000年版二部對本品進(jìn)行了理化性質(zhì)、鑒別、檢查及含量測定等項(xiàng)試驗(yàn)。結(jié)果表明，三批樣品均能符合該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，為更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，將原標(biāo)準(zhǔn)中熱源檢查修訂為細(xì)菌內(nèi)毒素檢查。穩(wěn)定性試驗(yàn)：對自制三批樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，考察了本品在上市包裝條件下加速、長期穩(wěn)定性，主要考察項(xiàng)目為外觀性狀、溶液的澄清度與顏色、酸堿度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量，結(jié)果表明本品加速試驗(yàn)6個(gè)月，長期試驗(yàn)6個(gè)月的各項(xiàng)指標(biāo)與0時(shí)間比較均無明顯變化，此項(xiàng)工作仍在繼續(xù)中。二、臨床前藥理毒理研究：藥理學(xué)炎琥寧系穿心蓮提取物經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成。能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體－腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。動物實(shí)驗(yàn)有抗早、中孕作用。毒理學(xué)（1）急、慢性毒性：靜注和腹腔注射LD50分別為600177。20mg/kg和675177。30mg/kg。給大鼠腹腔注射本品，劑量分別為36和84mg/kg，每日一次，連續(xù)10日，結(jié)果在上述劑量下本品對動物生長、食欲、毛色、活動、肝腎功及主要臟器病檢等均無明顯影響。（2）過敏性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)、血管刺激性試驗(yàn)及肌肉刺激性試驗(yàn)結(jié)果表明，本品無致敏性、無溶血性、對血管及肌肉僅有輕度刺激性。綜上所述，我公司研制的注射用炎琥寧處方工藝可行，質(zhì)量可控，穩(wěn)定性良好，基本達(dá)到臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)。注射用炎琥寧說明書樣稿【藥品名稱】通用名：注射用炎琥寧英文名：Potassium Sodium Pehydroandroandrographolide Succinate for Injection漢語拼音：Zhusheyong Yanhuning本品主要成份為炎琥寧，化學(xué)名稱為：14脫羥11,12二脫氫穿心蓮內(nèi)酯3,19二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。其結(jié)構(gòu)式為:分子式：C28H34KNaO10H2O分子量：【性狀】本品為白色或微黃色粉末或塊狀物?！舅幚矶纠怼?．藥理本品能抑制早期毛細(xì)血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體－腎上腺皮質(zhì)功能，促進(jìn)ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。動物實(shí)驗(yàn)有抗早、中孕作用。2．毒理本品靜注和腹腔注射LD50分別為600177。20 mg/kg和675177。30 mg/kg。給大白鼠腹腔注射本品，劑量分別為36和84mg/kg,每日一次，連續(xù)10日，結(jié)果在上述劑量下本品對動物生長、食欲、毛色、活動、肝腎功及主要臟器病檢等均無明顯影響，是安全的?！具m應(yīng)癥】適用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染?！居梅ㄓ昧俊考∪庾⑸?。一次4080mg，一日12次。靜脈滴注。用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液稀釋后滴注。，一日12次。小兒酌減或遵醫(yī)囑。臨用前，加滅菌注射用水適量使溶解?！静涣挤磻?yīng)】偶見皮疹等過敏反應(yīng)?！窘伞?．對本品過敏者禁用。2．孕婦禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】本品需在輸注前新鮮配制?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】本品對胎盤絨毛滋養(yǎng)葉細(xì)胞有細(xì)胞毒(殺滅作用)，故孕婦禁用?！緝和盟帯啃河昧孔脺p或遵醫(yī)囑?！舅幬锵嗷プ饔谩勘酒芳膳c酸、堿性藥物或含有亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉為抗氧劑的藥物配伍。本品不宜與氨基糖甙類、喹喏酮類藥物配伍?！疽?guī)格】（1）40mg （2）120mg【貯藏】密閉，在陰涼干燥處保存?！景b】 5瓶/盒，西林瓶包裝。【有效期】 暫定2年?！九鷾?zhǔn)文號】 國藥準(zhǔn)字H******【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：地 址：郵政編碼：電話號碼：傳真號碼：網(wǎng) 址：注射用炎琥寧說明書起草說明炎琥寧是人工半合成所得的穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯（NAS）所制成的鉀、鈉鹽，可用于治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管肺炎等疾病。我國現(xiàn)已批準(zhǔn)重慶藥友制藥有限公司生產(chǎn)炎琥寧原料及凍干針，制劑有20mg、40mg、80mg及200mg四種規(guī)格。近年來，我國有關(guān)藥監(jiān)部門按照《藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定》（暫行）的有關(guān)要求，對注射用炎琥寧使用說明書進(jìn)行了修訂，并予以公布。按照現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》，該藥屬已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品，鑒于我公司研制的注射用炎琥寧的劑型、給藥途徑、適應(yīng)癥等均未發(fā)生改變，其使用說明書與修訂后的使用說明書保持一致。注射用炎琥寧（40mg、120mg）包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿一、內(nèi)包裝標(biāo)簽樣稿：注射用炎琥寧批準(zhǔn)文號：產(chǎn)品批號：生產(chǎn)日期：有效期至：山西普德藥業(yè)有限公司二、小盒樣稿：產(chǎn)品批號：生產(chǎn)日期：有效期至：注射用炎琥寧【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字HXXXXXXXX【主要成份】炎琥寧【適 應(yīng) 癥】本品適用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，詳見說明書【用法用量】肌肉注射。一次4080mg，一日12次。靜脈注射。用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液稀釋后滴注。，一日12次。小兒酌減或遵醫(yī)囑。詳見說明書。【不良反應(yīng)】【禁忌】【注意事項(xiàng)】等詳見說明書?！景? 裝】5瓶/盒【遮 光】密閉，在陰涼干燥處保存。注射用炎琥寧山西普德藥業(yè)有限公司注射用炎琥寧注射用炎琥寧三、外包裝專用箱樣稿：注射用炎琥寧山西普德藥業(yè)有限公司【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字HXXXXXXXX【藥品名稱】注射用炎琥寧【規(guī) 格】40mg、120mg【包 裝】5瓶/盒200盒【貯 藏】密閉，在陰涼干燥處保存?！局? 量】【產(chǎn)品批號】【生產(chǎn)日期】【有 效 期】注射用炎琥寧山西普德藥業(yè)有限公司【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字HXXXXXXXX【藥品名稱】注射用炎琥寧【規(guī) 格】40mg、120mg【包 裝】5瓶/盒200盒【貯 藏】密閉，在陰涼干燥處保存?！局? 量】【產(chǎn)品批號】【生產(chǎn)日期】【有 效 期】