【正文】 性染色體異常疾病 趙光鋒 2 性染色體病 ? 是由于性染色體（ X/Y）數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常而引起的具有一系列臨床癥狀的綜合征。 ? 占所有染色體病的 1/3，總發(fā)病率約為 1/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時才顯現(xiàn)出癥狀。 ? 主要表現(xiàn)為性征的發(fā)育不全或畸形，智力可正常，或輕度低下。 ? 表型較常染色體病輕。 ? 一般為散發(fā)。 3 常見性染色體病的發(fā)病率 Y染色體 Y染色體在男性發(fā)育過程中起重要作用，只要有 Y染色體就是男性，無 Y染色體就是女性。無精子因子（ AZF）分為 AZFa, AZFb, AZFc, AZFd四個位點，在男性生殖細(xì)胞發(fā)育的不同時期起作用，每一位點缺失都可導(dǎo)致嚴(yán)重的無精癥。約 12%的非梗阻性無精癥病例和 6%的少精癥病例與包含 AZF因子在內(nèi)的 Y染色體長臂微缺失有關(guān)。 AZFa: USP9Y， DBY， TB4Y和 UTY AZFb: RBMY， CDY， XKRY， SMY和 eif1 AZFc: DAZ， PRY， BPY2， TTY2， CDY和 RBMY AZFd是新發(fā)現(xiàn)的位于 AZFb和 AZFc之間的第四個AZF區(qū)。 AZFd缺失多見于輕度少精癥，其基因型和相關(guān)表型有待進(jìn)一步研究。 AZFc基因缺失是精子生成障礙的最常見原因，約占 Y染色體微缺失的 60％，所以 AZFc區(qū)缺失常作為原發(fā)性無精子癥和嚴(yán)重少精子癥患者的主要篩查基因。 AZFc缺失的患者臨床表現(xiàn)多種多樣，可表現(xiàn)為無精癥，也可表現(xiàn)為精子計數(shù)正常但伴有精子形態(tài)異常。 Y染色體多態(tài)性 Y染色體的臂間倒位是一種倒位多態(tài)性，這種倒位在男性中的發(fā)病率為 1/1000，通常不具有病理意義，被認(rèn)為是一種所謂“第三型”多態(tài)性。也有報道， Y染色體臂間倒位的患者合并有斷裂點 DAZ基因的缺失而表現(xiàn)為少精子癥。 9例 Y倒位病例 ， 短臂斷裂點均為 ， 而長臂有三種不同的斷裂點 。 第一種與第二種斷裂點均位于 AZFc ()中 ， 但是位于基因簇 DAZ 和 CDY之外 。 而第三種斷裂點也位于 ， 但是正好把 DAZ 和 CDY斷裂開造成微缺失而發(fā)生精子生成障礙 (Knebel S, Pasantes JJ, Thi DA, Schaller F, Schempp W. Heterogeneity of pericentric inversions of the human Y chromosome. Cytoge Genome Res. 2022。132(4):21926.)。 Y染色體微缺失 Y染色體微缺失的類型主要有以下幾個方面： Y染色體 短臂微缺失 ，臨床表現(xiàn)為無精癥，小睪丸，由于睪丸發(fā)育不良，生精功能異常，從而導(dǎo)致不育。 Y染色體 長臂微缺失 ，臨床表現(xiàn)為無精癥或少精癥，部分患者性功能基本正常，有時有早泄。 Y染色體 微缺失嵌合型 ，臨床表現(xiàn)均為少精癥，性功能障礙程度不同，妻子未孕，或者妊娠早期胚胎停止發(fā)育而自然流產(chǎn)。 X和 Y染色體微缺失結(jié)合型 ，即 X染色體長臂和 Y染色體長臂都有微缺失，臨床表現(xiàn)原發(fā)不育，小睪丸，無精癥，第二性征發(fā)育不良；可能兩種微缺失有累加遺傳效應(yīng)或協(xié)同基因效應(yīng)，而影響睪丸發(fā)育不良，精子生成障礙。 Y染色體 微缺失易位型 ，易位都涉及到 Y染色體微缺失，臨床表現(xiàn)均為精子生成障礙、少精癥。 Y染色體 臂間倒位 ，由于 Y染色體長臂明顯變小，也可將其列入Y染色體微缺失，患者為 Y染色體臂間倒位攜帶者，表型正常，臨床表現(xiàn)為少精癥，其妻妊娠 1次因胚胎發(fā)育停滯而流產(chǎn)，以后再未孕。 X染色體 不論男性還是女性，在二倍體的體細(xì)胞中，均只有一條有活性的 X染色體，正常女性體細(xì)胞中的一條 X染色體失活（ Lyon假說 ） ，即在細(xì)胞間期螺旋化呈固縮狀態(tài)，因此在核膜內(nèi)緣可見一深染的小體，稱為巴氏小體（ Barr body） 。此外，在細(xì)胞周期的 S期，失活 X染色體的復(fù)制晚于未失活的 X染色體，因此通過遲復(fù)制顯帶技術(shù)可將失活的和未失活的 X染色體區(qū)分開 。 X染色體擁有 1100個基因，占人類基因組的大約 5% 研究發(fā)現(xiàn)，女性要比人們以前認(rèn)為的更難以捉摸，從基因角度來看，她們也要比男性復(fù)雜得多。在 Y染色體中，目前仍在“工作”的基因只剩下 45個。與此形成鮮明對比的是， X染色體中“工作”的基因卻超過 1000個，而且它們的組合也更加雜亂。 X染色體比較合群。每當(dāng)哺乳動物的卵巢制造卵子時，每個 X染色體都會與它的 X伙伴交換基因，借此提升自我。 X染色體不像 Y染色體，它并不熱衷隱居生活。在每個雌性哺乳動物體內(nèi)， X染色體都會自由自在地彼此互動。正因如此，摧毀 Y的退化現(xiàn)象并未發(fā)生在 X染色體上。 ? X染色體失活中心（ X inactivation center， Xic） Xq13及此中心內(nèi)的 Xist 基因調(diào)控 X染色體失活。 Xist基因僅在失活的 X染色體上表達(dá)，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是非編碼的長鏈 RNA，此 RNA會從Xic開始，逐漸將失活的 X染色體包裹，募集染色體失活相關(guān)的組分，例如組蛋白去乙?；福?HDAC）、 DNA甲基化酶等，引起失活 X染色體組蛋白去酰化和 DNA甲基化，導(dǎo)致基因沉默。 ? X染色體的部分失活 約 10%～ 15%的基因逃避了失活 逃避失活的基因：① 假常染色體區(qū)上的基因。② 不在假常染色體區(qū)，但在 Y染色體上有相應(yīng)同源基因的基因。③ 在 Y染色體上沒有相應(yīng)拷貝的基因，也不在假常染色體區(qū)上，但是由于靠近假常染色體區(qū)，因而具有部分活性。 ? 異常 X染色體的非隨機失活 正常情況下胚胎大約 8細(xì)胞時期就開始發(fā)生 X染色體隨機失活。 當(dāng)某一 X染色體存在自身的結(jié)構(gòu)異常，那么這條異常的 X染色體總是優(yōu)先失活（環(huán)狀 X染色體除外 ,因為環(huán)狀 X染色體上的 Xist基因不表達(dá) )。 如果一條 X染色體與常染色體發(fā)生易位，則正常的 X染色體優(yōu)先失活。 ? 伴性遺傳 ? 伴性遺傳（ sexlinked inheritance） 是指在遺傳過程中子代的部分性狀由性染色體上的基因控制，這種由性染色體上的基因所控制性狀的遺傳方式就稱為伴性遺傳，又稱性連鎖（遺傳）或性環(huán)連。 ? 根據(jù)致病基因在 X染色體上的顯隱性，又可分為 X伴性顯性遺傳和 X伴性隱性遺傳兩種。 X連鎖顯性遺傳病 X連鎖顯性遺傳病病種較少，有抗維生素 D性佝僂病等。這類病女性發(fā)病率高，這是由于女性有兩條 X染色體，獲得這一