抗癌的吲哚酚類通過抑制硫氧還原蛋白酶和活化信號(hào)的氧化還原來(lái)誘導(dǎo)人胰腺癌細(xì)胞的凋亡論(已修改)
2025-01-20 08:23 本頁(yè)面
【正文】 抗癌的吲哚酚類通過抑制硫氧還原蛋白酶和活化信號(hào)的氧化還原來(lái)誘導(dǎo)人胰腺癌細(xì)胞的凋亡 摘要： 吲哚酚類研制成為潛在的抗人胰腺癌的因子。通過測(cè)定 IC50， IQs在低納摩爾濃度下就表現(xiàn)對(duì)胰腺癌細(xì)胞系 MIAPaCa2 強(qiáng)有力的抗癌活性。 IQs50誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是時(shí)間和濃度依賴性的，而且和其他濃度依賴的抑制劑誘導(dǎo)生長(zhǎng)抑制的影響而言， IQs是 MIA PaCa2細(xì)胞中硫氧還原蛋白酶 1（ TR1）的強(qiáng)有力的抑制劑。 TR1通過 IQs而被抑制的機(jī)制在無(wú)細(xì)胞體系中用純化的酶做具體的研究。使用液相色譜 串聯(lián)質(zhì)譜法分析發(fā)現(xiàn)， TR1的 C末端硒代半胱氨酸被認(rèn)為是 IQ衍生出來(lái)的活性亞胺的主要內(nèi)收位點(diǎn)。通過 IQs，在 MIA PACA2細(xì)胞中， TR1的抑制導(dǎo)致了硫氧還蛋白 1的氧化還原狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸问揭约盎罨?p38和cJun NH2末端激酶（ JNK），促分裂原活化蛋白激酶（ MAPK）信號(hào)通路。氧化的硫氧還蛋白被認(rèn)為激活了細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1—— 是在 MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)中的 p38/JNK上游活化酶，這些已經(jīng)在研究中被證實(shí)，從而提供了 Q誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的潛在機(jī)制。這些數(shù)據(jù)描述了在人胰腺癌細(xì)胞系中的氧化還原以及參與了被 TR1的新型抑制 劑誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制機(jī)制的信號(hào)事件。 引言： 之前我們已經(jīng)報(bào)道了一系列新型吲哚酚類的發(fā)展，在胞內(nèi)胞外，它們都表現(xiàn)出對(duì)人胰腺癌細(xì)胞明顯的生長(zhǎng)抑制 (Yan et al., 2022)。這些化合物共有吲哚酚類的骨架結(jié)構(gòu)，但是在醌環(huán)和吲哚環(huán)上有不同的取代。兩類 IQs被發(fā)現(xiàn)是對(duì)各種人胰腺癌細(xì)胞系極其有效的藥物，達(dá)到IC50的生長(zhǎng)抑制時(shí)是在低的納摩爾濃度范圍，這兩類即為 2羥甲基類（例如 2羥甲基 5甲氧基 1甲基 3[(4硝基苯氧基 )甲基 ]吲哚 4,7二酮（ 1）； ] 和 2位未取代的吲哚酚類【如，5甲 氧基 1甲基 3【 (2,4,6三氟苯氧基）甲基】吲哚 4,7二酮（ 2）； Fig,1】。 (Yan et al., 2022)。在 NCL60腫瘤細(xì)胞系培養(yǎng)中，兩類分子都表現(xiàn)出一種細(xì)胞毒性的模式，這表明，對(duì)結(jié)腸癌，腎癌和黑色素瘤細(xì)胞系，兩類分子都有優(yōu)先的毒性模式 (Yan et al., 2022)。 IQs的NCI60作用模式和先前報(bào)道硫氧還蛋白還原酶抑制劑 4 （苯并噻唑 2 基） 4 羥基 2,5 環(huán)己二烯 1 酮（ AW464）的相似處（ Chew等人， 2022），引起一個(gè)猜想 —— 人 硫氧還蛋白系統(tǒng)可能是 IQs的分子靶。 細(xì)胞質(zhì)硫氧還蛋白系統(tǒng)，包括硫氧還蛋白 1，硫氧還蛋白還原酶 1（ TR1），和 NADPH，在維持細(xì)胞內(nèi)的蛋白的硫醇的氧化還原平衡中（ Arne39。r和 Holmgren說(shuō)， 2022年）中發(fā)揮核心作用。 硫氧還蛋白系統(tǒng)具有用于細(xì)胞功能所必需的許多生物活性。 首先，硫氧還蛋白參與抗氧化防御，主要通過作為對(duì)硫氧還蛋白過氧化物酶的電子供體，用巰基以清除氧化劑 (Berggren et al., 2022). 其次，降低的硫氧還蛋白使得核糖核苷酸還原酶的相等的降低量，核糖核苷酸還原酶催化 核糖核苷酸轉(zhuǎn)化為脫氧核糖核苷酸（洛朗等人， 1964），是 DNA合成和細(xì)胞增殖的關(guān)鍵步驟之一。 第三，硫氧還蛋白調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合 DNA的活性，如糖皮質(zhì)激素受體，轉(zhuǎn)錄因子 IIIC， 核因子 B， p53和激活蛋白 1（ FOS/Jun） ,通過他們的 DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域處的半胱氨酸殘基的氧化還原調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)。 (Cromlish and Roeder 1989。 Grippo et al., 1983。Abate et al., 1990。 Matthews et al., 1992。 Ueno et al., 1999). 最后，對(duì)于 IQs的凋亡作用也是最重要的，降低硫氧還蛋白可能通過結(jié)合到細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1（ ASK1）然后抑制其激酶活性，作為細(xì)胞凋亡的抑制劑。 從 ASK1中，硫氧還蛋白氧化的解離導(dǎo)致 ASK1激活和下游的細(xì)胞凋亡 (Ichijo et al., 1997。Saitoh et al., 1998). 我們之前的研究表明靶位點(diǎn) TR1可能是引起 IQ 毒性的潛在機(jī)制。在這項(xiàng)研究中，我們?cè)谌艘认侔┘?xì)胞中闡明了 TR1作為 IQs的靶位點(diǎn)。在無(wú)細(xì)胞和細(xì)胞系統(tǒng)中，這些 IQs都抑制了 TR1，導(dǎo)致通路級(jí)聯(lián)的活化，包括 ASK1和 P38/JNK MAPKS的信號(hào)通路。這些結(jié)果描述了在人胰腺癌細(xì)胞中的氧化還原和與 IQs毒性機(jī)制相關(guān)的信號(hào)通路。 材料和方法 材料： 1） 2羥甲基 5甲氧基 1甲基 3[(4硝基苯氧基 )甲基 ]吲哚 4,7二酮（ 1）； 5甲氧基 1甲基 3【 (2,4,6三氟苯氧基）甲基】吲哚 4,7二酮（ 2）；】被合成 2） 重組人 NRH:醌氧化還原酶 2（ NQO2）自 SigmaAldrich（圣路易斯，密蘇里州）得到。 3） 核苷（ NRH）合成在我們的實(shí)驗(yàn)室中使用發(fā)布程序（。 Friedlos等， 1992。燕等人 2022年） 4） 重組小鼠 TR1從 IMCO Corporation Ltd購(gòu)買 5） TR1的抗體，磷酸化 ASK1，全部 ASK1從 Santa
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