【正文】 ?第五章 常用的臨床科學(xué)研究的具體方法 一、概述 ? 當(dāng)代臨床醫(yī)學(xué)正在經(jīng)歷由經(jīng)驗(yàn)型向科學(xué)型的發(fā)展，臨床疾病的自然規(guī)律，有關(guān)病因、診斷、治療的規(guī)律，應(yīng)從病人的群體中去探討、去取得，而過去臨床上診斷、治療病人往往只憑個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)或前人的經(jīng)驗(yàn)，這有很大的局限性，不夠準(zhǔn)確與精確，如中醫(yī)的發(fā)展就面臨這樣的困境。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，要求臨床醫(yī)學(xué)從由“經(jīng)驗(yàn)型”向“科學(xué)型”發(fā)展，要求對(duì)疾病作出“概率化”的診斷，科學(xué)的治療與決策，精確的預(yù)后判斷，這就需要群體的研究方法。 ? 臨床醫(yī)師在工作實(shí)踐中碰到的主要問題是：病人患的是什么病，是什么原因引起的？診斷的依據(jù)有哪些？診斷的準(zhǔn)確度如何？這種疾病在人群發(fā)生的概率是多大？患病后的結(jié)局是什么？如何治療？如何決策？治療措施的作用機(jī)理是什么？治療措施的確切效果如何？臨床科研的主要任務(wù)就是幫助臨床醫(yī)師去準(zhǔn)確、精確、具體地回答上述這些問題。 ? 在臨床上可以廣泛開展的是以病人為研究對(duì)象、能結(jié)合醫(yī)療實(shí)踐活動(dòng)進(jìn)行的臨床科學(xué)研究。 ? 臨床科學(xué)研究是按科學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法，研究疾病臨床階段的規(guī)律而進(jìn)行的各種臨床試驗(yàn)過程。包括以下幾方面： ? 研究某一疾病的病因或機(jī)理，尋求早期診斷指標(biāo)； ? 根據(jù)病因或臨床轉(zhuǎn)歸等制定疾病的臨床分型； ? 研究影響療效的因素及療效對(duì)比（目前，這是主要的研究方面）。 ? 臨床科研是對(duì)疾病的病因、診斷、治療、預(yù)后的研究。疾病的病因 比較復(fù)雜，往往是多種因素引起的，通常用病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究的方法進(jìn)行探索與驗(yàn)證。 疾病的診斷方法 很多，有物理 影像學(xué)的： X光、CT、超聲波、各種內(nèi)窺鏡探查與造影，有生化的各種試驗(yàn)，有血清學(xué)與免疫學(xué)的各種檢查。然而，這些診斷方法的靈敏度、特異度、誤診率、漏診率、預(yù)測(cè)價(jià)值等，均要通過“診斷試驗(yàn)”進(jìn)行評(píng)價(jià)。 疾病的治療 可采用藥物、手術(shù)、理療、放療、針灸等方法進(jìn)行，而這些措施的確切效果如治愈率、有效率與副作用等均需用“治療試驗(yàn)”進(jìn)行觀察。 疾病的預(yù)后 如康復(fù)概率、生存率、致殘率、復(fù)發(fā)率等，要用前瞻性隨訪研究加以測(cè)定。 二、臨床科研中需注意的問題 （ 1） 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)困難 ? 醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中的臨床試驗(yàn)是最困難的。由于不允許人為造成特定的病態(tài)，且通常抽樣的隨機(jī)分布也不充分，因此很難達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要求，提出嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。如果不按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，所得數(shù)據(jù)又無法用統(tǒng)計(jì)方法分析。 ? 如果試驗(yàn)因素及水平數(shù)比較少，且抽樣的隨機(jī)性較好，所得資料的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論是有科學(xué)依據(jù)的，是可靠的，因此應(yīng)盡量按科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 ? （ 2） 臨床試驗(yàn)存在醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題 ? 開展臨床科研，進(jìn)行治療試驗(yàn)，醫(yī)德是一個(gè)很敏感的問題，某種新療法或措施在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，若不經(jīng)過小范圍的人群試驗(yàn)就推廣應(yīng)用，這不僅是不負(fù)責(zé)任的態(tài)度，而且可能給使用者的生命與健康帶來很大的危害。 由于研究對(duì)象是人體，首先必須在不損害人體健康的原則下進(jìn)行研究工作，凡是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)尚未證實(shí)是有效的、無害的藥劑和療法是不允許輕易在人體上作試驗(yàn)的。 ? 臨床試驗(yàn)要維護(hù)病人的權(quán)益，應(yīng)貫徹“知情后同意”的原則 ，在簽署“同意書”后，才能正式進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，而且病人有權(quán)隨時(shí)退出所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。 ? （ 3） 臨床試驗(yàn)影響結(jié)果的因素多，且不易控制 ? 為使臨床試驗(yàn)的研究過程切實(shí)可行，使研究結(jié)果得到較明確的結(jié)論，設(shè)計(jì)時(shí)，在眾多影響結(jié)果的因素中只宜選擇一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)重要因素作為研究?jī)?nèi)容，其他的視為非研究因素。由于非研究因素很多、也很復(fù)雜，有些是已知的，有些是未知的；有些是可測(cè)量的，有些無法測(cè)量，對(duì)于這些非研究因素在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)難以加以完全的控制，這些因素或多或少地影響研究結(jié)果，會(huì)存在一定的偏倚。對(duì)研究結(jié)果應(yīng)有清醒的認(rèn)識(shí)。 ? 例如 《 尼莫地平（ Nimodipine）對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣保護(hù)作用的研究 》 ，除了藥物尼莫地平（研究因素）外，病人的性別、年齡、職業(yè)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、性格、神經(jīng)類型、伴隨疾病、蛛網(wǎng)膜下腔出血的程度與部位、原發(fā)性疾?。B內(nèi)腫瘤、腦外傷、高血壓等）的性質(zhì)與程度，醫(yī)院的醫(yī)療條件，醫(yī)務(wù)人員的素質(zhì)、服務(wù)態(tài)度，內(nèi)外科處理的方式等多種因素影響著藥物的療效。對(duì)于這些非研究因素的影響應(yīng)該考慮到，并盡可能在設(shè)計(jì)時(shí)加以控制。 ? （ 4） 臨床試驗(yàn)除隨機(jī)對(duì)照治療試驗(yàn)是實(shí)驗(yàn)性研究外，多數(shù)是觀察性研究。 ? 觀察性研究不能隨機(jī)分配研究對(duì)象，難以控制復(fù)雜的非研究因素，為了得到比較真實(shí)可靠的研究結(jié)果，常模擬實(shí)驗(yàn)性研究，如配比的方法，使其在組與組之間基本達(dá)到均衡，但很多觀察性研究不能用配比方法，在結(jié)果分析時(shí)發(fā)現(xiàn)各組間存在不均衡時(shí)，可采用多因素分析方法加以處理，以估計(jì)每個(gè)處理因素與考慮中的幾個(gè)較重要的非處理因素各自對(duì)研究結(jié)果的獨(dú)立作用。對(duì)結(jié)果的分析有一定的參考價(jià)值。 ? （ 5） 臨床試驗(yàn)對(duì)象個(gè)體差異大 ? 臨床試驗(yàn)個(gè)體對(duì)試驗(yàn)因素的反應(yīng)，由于個(gè)體存在差異，即或患者的年齡、性別、病情相同，對(duì)試驗(yàn)的藥物反應(yīng)也有差異（個(gè)體間變異），因一個(gè)人的某項(xiàng)測(cè)定值總有波動(dòng)，這是很多原因造成的，是控制不了的變異。 ? （ 6） 臨床試驗(yàn)實(shí)際上多數(shù)是小樣本試驗(yàn) ? 臨床試驗(yàn)由于多數(shù)采用小樣本試驗(yàn)，組間比較時(shí)必須嚴(yán)格控制各種條件，受試對(duì)象必須確定個(gè)體變異小的，即嚴(yán)格規(guī)定研究總體的范圍，并在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中引入分層的方法。但是，實(shí)際執(zhí)行是相當(dāng)困難的。 ? （ 7） 臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)中存在大量的軟指標(biāo)，影響結(jié)果的可靠性。 ? 病人的臨床癥狀是診斷疾病、衡量治療的重要內(nèi)容，但癥狀作為觀察指標(biāo)難以客觀、定量測(cè)定，如疼痛、頭暈、惡心等，不能定量測(cè)定的指標(biāo)叫“軟”指標(biāo) 。對(duì)那些缺乏診斷測(cè)量方法的癥狀，一般只憑醫(yī)生和病人間的回答作為判斷的根據(jù)，偏差是很大的，因?yàn)椴∪说母杏X不僅在程度上缺乏共同的標(biāo)尺，而且病人的心理作用也影響他們的回答。有人對(duì)幾種頭痛藥和一種一種不能治療頭痛的藥，用拉丁方實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)處理 200例頭痛患者，那些服了實(shí)際上無治療效果的藥的病人生成服藥后頭痛減輕者為數(shù)不少。服有效藥與無效藥的治療效果竟然沒有區(qū)別?？梢娕R床試驗(yàn)采用盲法控制偏差的重要。 ? 對(duì)于那些不能定量測(cè)定的軟指標(biāo)，應(yīng)盡量將其劃分為不同的等級(jí)，使之半定量化，并注意等級(jí)劃分的可行性，訂出切實(shí)可行的半定量指標(biāo)。有些看似客觀的定性指標(biāo)，如異常、正常、有病、無病、陽(yáng)性、陰性，也含有軟的成分，如超聲波、心電圖、 X光片，一位診斷者認(rèn)為異常，而另一位則認(rèn)為正常。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮解決的辦法。 ? （ 8） 病人的依從性是臨床試驗(yàn)成敗的重要環(huán)節(jié) ? 臨床試驗(yàn)由于病人的病情、性格、習(xí)慣、思想狀況、文化程度、生活水平等方面的差異，對(duì)給予的處理因素，不一定能完全接受；對(duì)采取的措施不一定能完全服從；臨床試驗(yàn)過程中，向病人收集研究資料，病人不一定能完全配合，這種接受（服從，配合）的程度，就是病人依從性的高低。病人的依從性與臨床試驗(yàn)計(jì)劃能否執(zhí)行、研究結(jié)果是否真實(shí)，關(guān)系密切。因此，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須指定有效的措施提高病人的依從性，并建立一些測(cè)定依從性高低的方法，以估計(jì)依從性對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響的程度。 ? （ 9） 臨床試驗(yàn)過程中存在著“時(shí)間差” ? 臨床試驗(yàn)一般是按就診患者入院的順序進(jìn)行試驗(yàn)。由于季節(jié)差異，疾病的自然進(jìn)展，試驗(yàn)初期患者的情況與試驗(yàn)后期患者的情況的差異，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須考慮這種“時(shí)間差”對(duì)結(jié)果影響。如果“時(shí)間差”不可避免，在統(tǒng)計(jì)處理資料時(shí)可采用協(xié)方差分析，判斷“時(shí)間差”對(duì)結(jié)果的影響。 ? （ 10） 臨床試驗(yàn)過程中，脫離觀察（或失訪）的病例多 ? 臨床試驗(yàn)過程中，病人脫離觀察往往由以下原因所致：病人用藥后出現(xiàn)問題或病情惡化，或病人遷移他地，或病人自己改用其他治療等原因?！懊撾x觀察”的病例，在分析時(shí)不能隨意去掉，只有那些與用藥無關(guān)的脫離觀察才允許去掉。 ? （ 11） 臨床試驗(yàn)資料有關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的特點(diǎn) ? 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)一般只能得出“有無差別”的判斷，若觀察單位多，組間均數(shù)或率差別小時(shí)，也可檢出藥效的差別，但是總體的差別程度如何，是不明確的。因此，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須考慮： ? 1）預(yù)先確定“藥效差”和進(jìn)行差異的顯著性檢驗(yàn)所需樣本例數(shù)的設(shè)計(jì)，這樣，臨床試驗(yàn)后若有差別，便可作出差別有臨床意義的結(jié)論。 ? 2）確定新藥和舊藥療效相差到什么程度才有意義，研究者需從臨床應(yīng)用的實(shí)際價(jià)值來考慮。 ? （ 12） 統(tǒng)計(jì)學(xué)上的第二類錯(cuò)誤在臨床試驗(yàn)中極為重要 ? 藥物有效性檢驗(yàn)的同時(shí)應(yīng)注意藥物的安全性檢驗(yàn)。舊藥的安全性通過大量臨床應(yīng)用后業(yè)已明確，新藥比舊藥具有相對(duì)大的危險(xiǎn)性。將“危險(xiǎn)”當(dāng)作“無危險(xiǎn)”所犯的錯(cuò)誤，相當(dāng)于統(tǒng)計(jì)學(xué)上第二類錯(cuò)誤往往是很嚴(yán)重的錯(cuò)誤，不可盲目追求大數(shù)量觀察。 ? （ 13）臨床試驗(yàn)資料非正態(tài)分布多 ? 統(tǒng)計(jì)處理時(shí)，應(yīng)將非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)變換為正分布，或采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法。當(dāng)然，例數(shù)較多時(shí)，不必進(jìn)行數(shù)據(jù)變換，可仍按正態(tài)分布資料進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。 ? （ 14）多指標(biāo)的臨床試驗(yàn)資料需進(jìn)行綜合分析 ? 臨床試驗(yàn)的藥效評(píng)價(jià)是依據(jù)多數(shù)癥狀指標(biāo)和觀測(cè)值作出的綜合評(píng)價(jià)。采用綜合評(píng)價(jià)方法和多變量統(tǒng)計(jì)分析方法可能得出較為全面的結(jié)論。 第一節(jié) 病因研究與評(píng)價(jià) 一種事件出現(xiàn)，必定有其一定的原因。了解引起疾病發(fā)生的原因及影響疾病發(fā)生發(fā)展的因素，這是有的放矢地進(jìn)行預(yù)防和治療的重要前提。因此， 在臨床醫(yī)學(xué)科研中 ,病因?qū)W（ etiology）的研究與評(píng)價(jià)占有重要的地位，它不僅決定著診斷的正確、治療的得當(dāng)，而且關(guān)系到預(yù)防疾病的決策和效果 。它是每位臨床醫(yī)師必須掌握的方法。 ? 臨床醫(yī)師研究病因，有得天獨(dú)厚的條件，當(dāng)病人就醫(yī)時(shí)常常會(huì)問：我為什么會(huì)得這個(gè)?。窟@就迫使臨床醫(yī)師去思索、詢問、追溯可能致病的直接病因和危險(xiǎn)因素，再有針對(duì)性地進(jìn)行一系列客觀檢查，從病人那里得到大量的信息，最后經(jīng)過分析比較，找出病因，有利于實(shí)施更有效的治療。臨床醫(yī)師站在醫(yī)學(xué)研究的第一線，“每個(gè)病人都是一個(gè)課題”，“治病必求因”，有許多疾病的病因?qū)W研究，往往是臨床醫(yī)師首先提出問題的，然后再去找病因的證據(jù)。 一、病因的概念和范疇 ? （一）病因與危險(xiǎn)因素 ? 病因即引起某一特定疾病的直接因素，又稱致病因素或直接病因。 ? 通常將促進(jìn)疾病發(fā)生或加重疾病發(fā)展的因素稱為危險(xiǎn)因素或間接病因。 ? （二）環(huán)境因素 ? 某些環(huán)境因素在一定條件下可稱為病因或危險(xiǎn)因素。 ? （三）宿主因素 ? 宿主指病因與環(huán)境因素的承受者，即疾病發(fā)生的客體。 二 、 病因概念的發(fā)展