【正文】 ? 臨床試驗的藥效評價是依據(jù)多數(shù)癥狀指標和觀測值作出的綜合評價。舊藥的安全性通過大量臨床應用后業(yè)已明確，新藥比舊藥具有相對大的危險性。 ? （ 11） 臨床試驗資料有關統(tǒng)計學方面的特點 ? 統(tǒng)計檢驗一般只能得出“有無差別”的判斷，若觀察單位多，組間均數(shù)或率差別小時，也可檢出藥效的差別，但是總體的差別程度如何，是不明確的。由于季節(jié)差異，疾病的自然進展，試驗初期患者的情況與試驗后期患者的情況的差異，試驗設計時必須考慮這種“時間差”對結果影響。 ? （ 8） 病人的依從性是臨床試驗成敗的重要環(huán)節(jié) ? 臨床試驗由于病人的病情、性格、習慣、思想狀況、文化程度、生活水平等方面的差異，對給予的處理因素，不一定能完全接受；對采取的措施不一定能完全服從；臨床試驗過程中，向病人收集研究資料，病人不一定能完全配合，這種接受（服從，配合）的程度，就是病人依從性的高低?？梢娕R床試驗采用盲法控制偏差的重要。 ? 病人的臨床癥狀是診斷疾病、衡量治療的重要內容，但癥狀作為觀察指標難以客觀、定量測定，如疼痛、頭暈、惡心等，不能定量測定的指標叫“軟”指標 。 ? （ 5） 臨床試驗對象個體差異大 ? 臨床試驗個體對試驗因素的反應，由于個體存在差異，即或患者的年齡、性別、病情相同，對試驗的藥物反應也有差異（個體間變異），因一個人的某項測定值總有波動，這是很多原因造成的，是控制不了的變異。對于這些非研究因素的影響應該考慮到，并盡可能在設計時加以控制。 ? （ 3） 臨床試驗影響結果的因素多，且不易控制 ? 為使臨床試驗的研究過程切實可行，使研究結果得到較明確的結論，設計時，在眾多影響結果的因素中只宜選擇一個或少數(shù)幾個重要因素作為研究內容，其他的視為非研究因素。 ? 如果試驗因素及水平數(shù)比較少，且抽樣的隨機性較好，所得資料的統(tǒng)計分析結論是有科學依據(jù)的，是可靠的，因此應盡量按科學的試驗設計進行臨床試驗。 疾病的預后 如康復概率、生存率、致殘率、復發(fā)率等，要用前瞻性隨訪研究加以測定。疾病的病因 比較復雜，往往是多種因素引起的，通常用病例對照研究與隊列研究的方法進行探索與驗證。 ? 在臨床上可以廣泛開展的是以病人為研究對象、能結合醫(yī)療實踐活動進行的臨床科學研究。?第五章 常用的臨床科學研究的具體方法 一、概述 ? 當代臨床醫(yī)學正在經歷由經驗型向科學型的發(fā)展，臨床疾病的自然規(guī)律，有關病因、診斷、治療的規(guī)律，應從病人的群體中去探討、去取得，而過去臨床上診斷、治療病人往往只憑個人的經驗或前人的經驗，這有很大的局限性，不夠準確與精確，如中醫(yī)的發(fā)展就面臨這樣的困境。 ? 臨床科學研究是按科學的實驗方法，研究疾病臨床階段的規(guī)律而進行的各種臨床試驗過程。 疾病的診斷方法 很多，有物理 影像學的： X光、CT、超聲波、各種內窺鏡探查與造影，有生化的各種試驗，有血清學與免疫學的各種檢查。 二、臨床科研中需注意的問題 （ 1） 臨床試驗設計困難 ? 醫(yī)學科學研究中的臨床試驗是最困難的。 ? （ 2） 臨床試驗存在醫(yī)學倫理學問題 ? 開展臨床科研，進行治療試驗，醫(yī)德是一個很敏感的問題，某種新療法或措施在動物實驗的基礎上，若不經過小范圍的人群試驗就推廣應用，這不僅是不負責任的態(tài)度，而且可能給使用者的生命與健康帶來很大的危害。由于非研究因素很多、也很復雜，有些是已知的，有些是未知的；有些是可測量的，有些無法測量，對于這些非研究因素在實驗設計時難以加以完全的控制，這些因素或多或少地影響研究結果，會存在一定的偏倚。 ? （ 4） 臨床試驗除隨機對照治療試驗是實驗性研究外，多數(shù)是觀察性研究。 ? （ 6） 臨床試驗實際上多數(shù)是小樣本試驗 ? 臨床試驗由于多數(shù)采用小樣本試驗，組間比較時必須嚴格控制各種條件，受試對象必須確定個體變異小的，即嚴格規(guī)定研究總體的范圍，并在試驗設計中引入分層的方法。對那些缺乏診斷測量方法的癥狀，一般只憑醫(yī)生和病人間的回答作為判斷的根據(jù)，偏差是很大的，因為病人的感覺不僅在程度上缺乏共同的標尺，而且病人的心理作用也影響他們的回答。 ? 對于那些不能定量測定的軟指標，應盡量將其劃分為不同的等級，使之半定量化，并注意等級劃分的可行性，訂出切實可行的半定量指標。病人的依從性與臨床試驗計劃能否執(zhí)行、研究結果是否真實，關系密切。如果“時間差”不可避免，在統(tǒng)計處理資料時可采用協(xié)方差分析，判斷“時間差”對結果的影響。因此，在實驗設計時必須考慮： ? 1）預先確定“藥效差”和進行差異的顯著性檢驗所需樣本例數(shù)的設計，這樣，臨床試驗后若有差別，便可作出差別有臨床意義的結論。將“危險”當作“無危險”所犯的錯誤，相當于統(tǒng)計學上第二類錯誤往往是很嚴重的錯誤，不可盲目追求大數(shù)量觀察。采用綜合評價方法和多變量統(tǒng)計分析方法可能得出較為全面的結論。它是每位臨床醫(yī)師必須掌握的方法。 ? 通常將促進疾病發(fā)生或加重疾病發(fā)展的因素稱為危險因素或間接病因。在確定這些微生物是致病因子時， Henle及 Koch提出其原則，即：①該傳染因子在每個病例均存在；②此微生物必須能夠分離并生長出純培養(yǎng)；③將此微生物接種于易感動物，應當引起此種特異疾病；④由被接種的動物能夠分離出此微生物并加以鑒定。 ? 根據(jù) Koch原則開創(chuàng)了生物性病原的研究，在推動醫(yī)學科學的發(fā)展上曾起過重大的作用，而成為醫(yī)學觀點的生物醫(yī)學模式的組成部分。 ? 隨著科學的發(fā)展，人們逐漸認識到在疾病的發(fā)生、發(fā)展中，除生物因素外，社會因素、心理因素也起著重大作用，這種醫(yī)學觀點的發(fā)展，即現(xiàn)在被稱為社會 心理 生物醫(yī)學模式?；魜y弧菌對于霍亂的發(fā)生也類似。隨著認識的深入，逐步形成“多病因說”或“多因多果病因說”。 ? （ 2）誘發(fā)因素（ enabling factors）：如缺乏營養(yǎng)、低收入、居住條件不良及醫(yī)療保健不宜等可促發(fā)疾病。 ? （ risk factors）把那些與疾病的發(fā)生有正聯(lián)系，但其本身又不是充分病因的因子稱為“危險因子”。 ? 為探討某些處理因素對人體組織 、 器官 、 系統(tǒng)及功能的影響 ， 如基礎理論研究 、 毒理實驗 、 預防接種 、 免疫制品 、 療效觀察 、 手術效果等的研究 ， 都必須事先進行有效的動物實驗 ， 復制成功的動物模型 ， 而后進行人體觀察 。 因此 ， 動物實驗在醫(yī)學研究中占有重要的地位 ， 它已成為醫(yī)學研究工作中不可缺少的重要手段 。 這是其外推條件 ， 即 模型必須具有外推的可能性 。 動物實驗設計應注意的問題 動物實驗有一定的局限性：主要是由于動物與人體的差別所致 ， 動物實驗的結果 ， 不能直接用來解釋人類的疾病現(xiàn)象 ， 尚需經過人體的驗證 。 四、聯(lián)系與因果 ? （一）統(tǒng)計學聯(lián)系的幾種可能 ? 虛假聯(lián)系 ? 間接聯(lián)系 ? 因果聯(lián)系 ? （二）因果聯(lián)系的確定條件 ? 聯(lián)系的強度 聯(lián)系的時間性 ? 聯(lián)系的特異性 生物學梯度 ? 聯(lián)系的一致性 去因試驗有效 ? 生物學的可解釋性 “反 應 停 ” 災 難 20世紀 50年代，科學家推出一種新藥，據(jù)說它能在妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。該藥在 1961年被禁用，但當時全世界約有 8000名嬰兒已經受害。 疾 病 病 因 和 危 險 因 素 的 研 究 分子式 反應停 主要畸形 個人觀察 信訪 例數(shù) % 例數(shù) % 手臂 43 103 手臂與腿 23 60 手臂、腿、耳 2 7 手臂與耳 3 10 耳 7 14 腿 1 4 其他畸形 3 5 合 計 42 203 反應停引起的主要畸形的構成比 合并畸形 例數(shù) 合并畸形 例數(shù) 幽門 2 無腦 2 十二指腸狹窄 3 心臟 17 十二指腸閉鎖 3 小腦 3 食道閉鎖 2 眼 1 肛門閉鎖 17 鼻 1 203個短肢畸形病例中合并其他畸形 反應停銷售量與短肢畸形數(shù)的關系 國家 反應停銷售量（公斤） 短肢畸形病例數(shù) 奧地利 207 8 比利時 258 26 英國 5769 349 荷蘭 140 25 挪威 60 11 葡萄牙 37 2 瑞士 113 6 西德 30099 5000 美國 25 10+7* * 反應停從國外購來 地區(qū) 19491959 1959 1960 1961 三年總計 波恩 2 19 50 71 不來梅 4 20 24 法蘭克福 1 4 11 16 格廷根 3 1 10 14 漢堡 1 30 154 185 梅德爾堡 2 4 26 32 明亨 3 4 14 44 60 蒙斯特 3 27 96 126 伯明翰 4 13 17 利物浦 8 25 33 斯特林 10 不同大學醫(yī)學院附屬小兒科收治的短肢畸形病例數(shù) 反應停銷售量（占銷售總量的比例） 5 10 15 20 1958 1959 1960 1961 1962年 50 100 150 短肢畸形例數(shù) 西德反應停銷售總量（虛線）與短肢畸形例數(shù)（實線）的時間分布 服用反應停史 病例組的母親 對照組 有 12 2 無 38 88 合計 50 90 服用反應停史比例 % % 反應停與短肢畸形的回顧性研究 分組 兒童數(shù) 肢體缺陷發(fā)病率 % 有肢體缺陷者 無肢體缺陷者 共計 懷孕后 8周內有服用反應停史者 10 14 24 早期無服用 反應停史者 51 21434 21485 反應停與短肢畸形的回顧性研究 第二節(jié) 診斷性試驗的研究與評價 診斷是對疾病的認識過程，包括診察和判斷兩個階段。臨床醫(yī)生在診斷疾病時除了根據(jù)病人的癥狀和體征外，還常借助于各種試驗以確定診斷。 對診斷試驗的檢驗效能和應用價值作出科學評價，有利于臨床醫(yī)生合理選擇試驗，正確解釋其試驗結果；同時也有利于新的診斷試驗的推廣，從而提高診斷的水平和工作效率，提高臨床醫(yī)療質量。對臨床診斷性試驗進行科學的評價，是正確認識該試驗臨床應用價值的重要依據(jù)。 ② 半主觀（半