【正文】 劉新文，肝的生物化學 第二十章 肝生物化學 劉新文，肝的生物化學 只在肝中進行的代謝：尿素循環(huán)， 酮體生成 主要在肝臟中進行的代謝途徑：糖異生、膽汁酸生成、酮體生成、膽固醇合成、尿素生成某些血漿蛋白 (清蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原、 α1抗胰蛋白酶等)合成 、核苷酸的從頭合成、生物轉(zhuǎn)化、激素滅活、維生素加工 肝糖原能調(diào)節(jié)血糖而肌糖原不能調(diào)節(jié)的原因：骨骼肌中缺少葡萄糖 6磷酸酶 一、肝在物質(zhì)代謝中的中心作用 第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用 劉新文，肝的生物化學 二、肝臟疾患時可能出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象及其產(chǎn)生原因 肝功能 臨床表現(xiàn) 原因 糖代謝 低血糖 肝糖原儲存下降，糖異生減弱 脂類代謝 厭油膩及脂肪瀉 分泌膽汁酸的能力下降或排出障礙 脂肪肝 極低密度脂蛋白合成減少 蛋白質(zhì)代謝 肝昏迷 尿素合成能力下降 水腫或腹水 清蛋白合成減少 凝血慢及出血傾向 凝血酶原 、 纖維蛋白原合成減少 維生素代謝 出血傾向 、 夜盲癥 VK、 VA的吸收 、 轉(zhuǎn)運與代謝障礙 激素代謝 蜘蛛痣 、 肝掌 肝對雌激素的滅活功能降低 劉新文，肝的生物化學 第二節(jié) 生物轉(zhuǎn)化作用 (biotransformation) 一、生物轉(zhuǎn)化的基本概念及特點 ? 非營養(yǎng)性物質(zhì)在肝臟內(nèi)，經(jīng)過氧化、還原、水解和結(jié)合反應，使脂溶性較強的物質(zhì)獲得極性基團，增加水溶性，而易于隨膽汁或尿液排出體外，這一過程稱為肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用 原料：非營養(yǎng)性物質(zhì) 內(nèi)源：激素、膽色素、胺，等 外源：藥物、毒物、食品添加劑等 部位：肝（主要）、腸，等 劉新文，肝的生物化學 酶促反應類型的特點 （ 1）多樣性：氧化、還原、水解、結(jié)合 （ 2）連續(xù)性：兩相反應 產(chǎn)物特性（結(jié)果、作用、意義） （ 1）極性加強 （ 2）雙重性：解毒（失活）與致毒（激活） 兩相反應 第一相反應：氧化、還原、水解 第二相反應：結(jié)合 二、生物轉(zhuǎn)化反應類型 氧化反應 劉新文，肝的生物化學 酶系 亞細胞定位 組成 特點 加單氧酶系（混合功能氧化酶系 、羥化酶） 微粒體（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)） NADPH細胞色素P450還原酶、細胞色素 P450、 NADPH 可被誘導合成（苯巴比妥、利福平，等） 單胺氧化酶系 線粒體 脫氫酶系 細胞液、線粒體 還原反應 水解反應 結(jié)合反應 （ conjugation） ：最重要的生物轉(zhuǎn)化方式 ? 極性化合物＋內(nèi)源結(jié)合物 →強極性化合物 劉新文，肝的生物化學 結(jié)合基團 直接供體 （ 活性結(jié)合物 ） 酶類 細胞定位 葡萄糖醛酸結(jié)合 二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（ UDPGA） 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 微粒體 硫酸結(jié)合 3’磷酸腺苷 5’磷酸硫酸（ PAPS） 硫酸轉(zhuǎn)移酶 胞液 甲基化 S腺苷蛋氨酸（ SAM） 甲基轉(zhuǎn)移酶 胞液 乙?；? 乙酰輔酶 A 乙?；D(zhuǎn)移酶 胞液 ?內(nèi)源結(jié)合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、谷胱甘肽、甘氨酸等 ?葡萄糖醛酸結(jié)合反應最為普遍 劉新文，肝的生物化學 第三節(jié) 膽汁酸代謝 一、膽汁酸的種類 游離膽汁酸 結(jié)合膽汁酸 初級膽汁酸（肝內(nèi)由膽固醇生成） 膽酸、鵝脫氧膽酸 甘氨膽酸、牛黃膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸、牛黃鵝脫氧膽酸 次級膽汁酸（由初級膽汁酸在腸道菌作用下轉(zhuǎn)變而成） 脫氧膽酸、石膽酸 甘氨脫氧膽酸、牛黃脫氧膽酸、甘氨石膽酸、牛黃鵝石膽酸 按 結(jié) 構(gòu) 分 類 按 來 源 分 類 劉新文，肝的生物化學 二、膽汁酸的生成 初級膽汁酸的生成 ?原料：膽固醇 ?部位：肝（微粒體、細胞液） ?限速酶： 7α羥化酶 次級膽汁酸的生成：腸 膽汁酸的腸肝循環(huán) （ enterohepatic circulation） ?由腸重吸收的膽汁酸（初級 /次級，結(jié)合 /游離），經(jīng)門靜脈重新回到肝，其中游離膽汁酸再合成為結(jié)合膽汁酸，隨同重吸收及新合成的結(jié)合膽汁酸再排入腸道 ?重吸收方式：主動重吸收結(jié)合膽汁酸（回腸）；被動吸收游離膽汁酸（小腸、大腸） ； 幾乎不吸收石膽酸 劉新文，肝的生物化學 第四節(jié) 膽色素代謝與黃疸 ? 膽色素是鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素 ? 膽紅素是人膽汁的主要色素 一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運 膽紅素的來源：鐵卟啉化合物（血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶等） 膽紅素的生成過程 ?部位：單核吞噬細胞微粒體 ?限速酶：血紅素加氧酶 劉新文，肝的生物化學 膽紅素在血中的轉(zhuǎn)運：清蛋白－膽紅素 ?磺胺藥、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸類等有機陰離子可與膽紅素競爭結(jié)合清蛋白分子上的高親和力結(jié)合部位，使膽紅素游離出來，進入腦組織而出現(xiàn)中毒癥狀（如核黃疸） ?主要與清蛋白結(jié)合，少量與 α 1球蛋白結(jié)合 二、膽紅素在肝細胞內(nèi)的代謝 肝細胞對膽紅素的攝取 ?載體蛋白（配體蛋白， ligand）： Y （優(yōu)先結(jié)合膽紅素）、 Z蛋白 劉新文，肝的生物化學 ?生理性新生兒非溶血性黃疸的機理：缺少 Y蛋白 ?苯巴比妥藥消除生理性新生兒黃疸的機理：誘導 Y蛋白生成 膽紅素的結(jié)合反應 ?主要原料：葡萄糖醛酸 ?主要產(chǎn)物：雙葡萄糖醛酸膽紅素（膽紅素葡萄糖醛酸二酯） ?苯巴比妥類藥物可誘導葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的生成 劉新文，肝的生物化學 ?間接膽紅素與直接膽紅素的區(qū)別： 間接膽紅素（游離膽紅素） 直接膽紅素（結(jié)合膽紅素） 是否與葡萄糖醛酸結(jié)合 未結(jié)合 結(jié)合 和重氮試劑反應 慢或間接反應 快、直接反應 水中的溶解度 小 大 細胞毒性 大 小 通過腎隨尿排出 不能 能 能否與清蛋白結(jié)合 能 不能 劉新文，肝的生物化學 三、膽紅素在腸中