【正文】 劉新文，肝的生物化學(xué) 第二十章 肝生物化學(xué) 劉新文，肝的生物化學(xué) 只在肝中進(jìn)行的代謝：尿素循環(huán)， 酮體生成 主要在肝臟中進(jìn)行的代謝途徑：糖異生、膽汁酸生成、酮體生成、膽固醇合成、尿素生成某些血漿蛋白 (清蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原、 α1抗胰蛋白酶等)合成 、核苷酸的從頭合成、生物轉(zhuǎn)化、激素滅活、維生素加工 肝糖原能調(diào)節(jié)血糖而肌糖原不能調(diào)節(jié)的原因：骨骼肌中缺少葡萄糖 6磷酸酶 一、肝在物質(zhì)代謝中的中心作用 第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用 劉新文，肝的生物化學(xué) 二、肝臟疾患時(shí)可能出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象及其產(chǎn)生原因 肝功能 臨床表現(xiàn) 原因 糖代謝 低血糖 肝糖原儲(chǔ)存下降，糖異生減弱 脂類代謝 厭油膩及脂肪瀉 分泌膽汁酸的能力下降或排出障礙 脂肪肝 極低密度脂蛋白合成減少 蛋白質(zhì)代謝 肝昏迷 尿素合成能力下降 水腫或腹水 清蛋白合成減少 凝血慢及出血傾向 凝血酶原 、 纖維蛋白原合成減少 維生素代謝 出血傾向 、 夜盲癥 VK、 VA的吸收 、 轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝障礙 激素代謝 蜘蛛痣 、 肝掌 肝對(duì)雌激素的滅活功能降低 劉新文，肝的生物化學(xué) 第二節(jié) 生物轉(zhuǎn)化作用 (biotransformation) 一、生物轉(zhuǎn)化的基本概念及特點(diǎn) ? 非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)在肝臟內(nèi)，經(jīng)過(guò)氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)，使脂溶性較強(qiáng)的物質(zhì)獲得極性基團(tuán)，增加水溶性，而易于隨膽汁或尿液排出體外，這一過(guò)程稱為肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用 原料：非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì) 內(nèi)源：激素、膽色素、胺，等 外源：藥物、毒物、食品添加劑等 部位：肝（主要）、腸，等 劉新文，肝的生物化學(xué) 酶促反應(yīng)類型的特點(diǎn) （ 1）多樣性：氧化、還原、水解、結(jié)合 （ 2）連續(xù)性：兩相反應(yīng) 產(chǎn)物特性（結(jié)果、作用、意義） （ 1）極性加強(qiáng) （ 2）雙重性：解毒（失活）與致毒（激活） 兩相反應(yīng) 第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解 第二相反應(yīng)：結(jié)合 二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型 氧化反應(yīng) 劉新文，肝的生物化學(xué) 酶系 亞細(xì)胞定位 組成 特點(diǎn) 加單氧酶系（混合功能氧化酶系 、羥化酶） 微粒體（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)） NADPH細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色素 P450、 NADPH 可被誘導(dǎo)合成（苯巴比妥、利福平，等） 單胺氧化酶系 線粒體 脫氫酶系 細(xì)胞液、線粒體 還原反應(yīng) 水解反應(yīng) 結(jié)合反應(yīng) （ conjugation） ：最重要的生物轉(zhuǎn)化方式 ? 極性化合物＋內(nèi)源結(jié)合物 →強(qiáng)極性化合物 劉新文，肝的生物化學(xué) 結(jié)合基團(tuán) 直接供體 （ 活性結(jié)合物 ） 酶類 細(xì)胞定位 葡萄糖醛酸結(jié)合 二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（ UDPGA） 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 微粒體 硫酸結(jié)合 3’磷酸腺苷 5’磷酸硫酸（ PAPS） 硫酸轉(zhuǎn)移酶 胞液 甲基化 S腺苷蛋氨酸（ SAM） 甲基轉(zhuǎn)移酶 胞液 乙?；? 乙酰輔酶 A 乙?；D(zhuǎn)移酶 胞液 ?內(nèi)源結(jié)合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；⒐入赘孰?、甘氨酸等 ?葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最為普遍 劉新文，肝的生物化學(xué) 第三節(jié) 膽汁酸代謝 一、膽汁酸的種類 游離膽汁酸 結(jié)合膽汁酸 初級(jí)膽汁酸（肝內(nèi)由膽固醇生成） 膽酸、鵝脫氧膽酸 甘氨膽酸、牛黃膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸、牛黃鵝脫氧膽酸 次級(jí)膽汁酸（由初級(jí)膽汁酸在腸道菌作用下轉(zhuǎn)變而成） 脫氧膽酸、石膽酸 甘氨脫氧膽酸、牛黃脫氧膽酸、甘氨石膽酸、牛黃鵝石膽酸 按 結(jié) 構(gòu) 分 類 按 來(lái) 源 分 類 劉新文，肝的生物化學(xué) 二、膽汁酸的生成 初級(jí)膽汁酸的生成 ?原料：膽固醇 ?部位：肝（微粒體、細(xì)胞液） ?限速酶： 7α羥化酶 次級(jí)膽汁酸的生成：腸 膽汁酸的腸肝循環(huán) （ enterohepatic circulation） ?由腸重吸收的膽汁酸（初級(jí) /次級(jí)，結(jié)合 /游離），經(jīng)門靜脈重新回到肝，其中游離膽汁酸再合成為結(jié)合膽汁酸，隨同重吸收及新合成的結(jié)合膽汁酸再排入腸道 ?重吸收方式：主動(dòng)重吸收結(jié)合膽汁酸（回腸）；被動(dòng)吸收游離膽汁酸（小腸、大腸） ； 幾乎不吸收石膽酸 劉新文，肝的生物化學(xué) 第四節(jié) 膽色素代謝與黃疸 ? 膽色素是鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素 ? 膽紅素是人膽汁的主要色素 一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn) 膽紅素的來(lái)源：鐵卟啉化合物（血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶等） 膽紅素的生成過(guò)程 ?部位：?jiǎn)魏送淌杉?xì)胞微粒體 ?限速酶：血紅素加氧酶 劉新文，肝的生物化學(xué) 膽紅素在血中的轉(zhuǎn)運(yùn)：清蛋白－膽紅素 ?磺胺藥、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸類等有機(jī)陰離子可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合清蛋白分子上的高親和力結(jié)合部位，使膽紅素游離出來(lái)，進(jìn)入腦組織而出現(xiàn)中毒癥狀（如核黃疸） ?主要與清蛋白結(jié)合，少量與 α 1球蛋白結(jié)合 二、膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝 肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取 ?載體蛋白（配體蛋白， ligand）： Y （優(yōu)先結(jié)合膽紅素）、 Z蛋白 劉新文，肝的生物化學(xué) ?生理性新生兒非溶血性黃疸的機(jī)理：缺少 Y蛋白 ?苯巴比妥藥消除生理性新生兒黃疸的機(jī)理：誘導(dǎo) Y蛋白生成 膽紅素的結(jié)合反應(yīng) ?主要原料：葡萄糖醛酸 ?主要產(chǎn)物：雙葡萄糖醛酸膽紅素（膽紅素葡萄糖醛酸二酯） ?苯巴比妥類藥物可誘導(dǎo)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的生成 劉新文，肝的生物化學(xué) ?間接膽紅素與直接膽紅素的區(qū)別： 間接膽紅素（游離膽紅素） 直接膽紅素（結(jié)合膽紅素） 是否與葡萄糖醛酸結(jié)合 未結(jié)合 結(jié)合 和重氮試劑反應(yīng) 慢或間接反應(yīng) 快、直接反應(yīng) 水中的溶解度 小 大 細(xì)胞毒性 大 小 通過(guò)腎隨尿排出 不能 能 能否與清蛋白結(jié)合 能 不能 劉新文，肝的生物化學(xué) 三、膽紅素在腸中