【正文】 病 毒 性 肝 炎 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 門(mén)昆 病毒性肝炎在我國(guó)危害極大 全球 HBsAg攜帶者 我國(guó)乙肝病毒感染者逾 ? 10% 乙型肝炎患者近 3千萬(wàn) 每年近 30萬(wàn) 人死于肝炎或肝癌 病毒性肝炎在我國(guó)各類(lèi)傳染病中 發(fā)病率最高 講課順序安排： ?第一部分 肝炎總論及病因分類(lèi) ?第二部分 各型病毒性肝炎的特征 ?第三部分 病毒性肝炎的病理特點(diǎn)及臨床表現(xiàn) ?第四部分 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的判定 ?第五部分 診斷與鑒別診斷 ?第六部分 治 療 ?第七部分 預(yù) 防 第一部分 肝炎總論及病因分類(lèi) 轉(zhuǎn)氨酶升高＝患肝炎＝需要隔離 ？ ？ 肝炎 ， 是指一類(lèi)由各種病因引起的肝臟炎癥病變。 其病因復(fù)雜多樣 ： ?病毒性肝炎 ?酒精性肝病 ?脂肪肝；臨床十分常見(jiàn) ?藥物性肝炎： 抗癆或抗菌藥、免疫抑制劑、內(nèi)分泌治療藥物等 ?其他病原體感染：鉤端螺旋體病、肝結(jié)核等 ?自身免疫性肝炎 ?遺傳代謝性疾病 ?工業(yè)化學(xué)物中毒：四氯化碳、二甲苯、二惡英等 ?其他：肝臟缺血、膽道疾患、多臟衰等 病毒性肝炎的分類(lèi) ?黃熱病毒（ YFV） ?EB病毒（ EBV） ?巨細(xì)胞病毒（ CMV） ?單純皰疹病毒（ HSV） ?風(fēng)疹病毒 (RV) 能引起肝功能損害的病毒有很多： 它們均非嗜肝病毒 所致肝損害為繼發(fā)性 病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所 引起的肝炎。 目前已知的嗜肝病毒有五種 ： HAV（甲）、 HBV（乙）、 HCV（丙）、 HDV（丁）和 HEV（戊）。 庚型肝炎病毒（ HGV/GBVC） TT病毒（ TTV） SENV ？ 第二部分 各型病毒性肝炎的特征 一、甲型病毒性肝炎 甲 肝 ● HAV為單股正鏈 RNA 病毒 ，歸類(lèi)于小 RNA病 毒科嗜肝 RNA病毒屬 ● 病毒形態(tài)： 1973年， Feinstone等采用免疫電鏡首次觀察到該病毒。 病毒直徑 27 nm，無(wú)囊膜，為正 20面體球形顆粒 （一）病原學(xué) ? 電鏡下可見(jiàn)空心和實(shí)心兩種顆粒存在 – 實(shí)心顆粒：成熟的病毒顆粒 – 空心顆粒：不完整的病毒顆粒，僅含衣殼蛋白，無(wú)核酸 HAV 圖 HAV電鏡照片，無(wú)包膜，球形， 20面體對(duì)稱(chēng) 甲 肝 HAV體外抵抗力較強(qiáng)，低溫下可長(zhǎng)期存活 HAV 傳染性高于 HEV，發(fā)病有 家庭聚集現(xiàn)象 100 ℃ 加熱 1 分鐘可使病毒滅活 ● 抵抗力 ： ● 病毒分型和抗原抗體系統(tǒng)： HAV僅有 一個(gè)血清型 和 一個(gè)抗原抗體系統(tǒng) 抗 HAVIgM：是診斷 HAV急性感染的指標(biāo) 抗 HAVIgG： 是保護(hù)性抗體，是產(chǎn)生免疫力的標(biāo)志 甲 肝 （二）流行病學(xué) ● 傳染源：主要為急性患者和隱性感染者 起病前 2周到 ALT高峰期后 1周為傳染性最強(qiáng) 急性黃疸型患者，黃疸前期傳染性最強(qiáng) 發(fā)病后 3～ 4周，基本無(wú)傳染性 甲 肝 ● 傳播途徑： 糞 — 口途徑：糞便排出病毒，經(jīng)口腔攝入而感染 散發(fā)流行：以日常生活接觸為主，臨床較多見(jiàn) 暴發(fā)流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、 蛤蠣、牡蠣等水產(chǎn)品最易引起 ● 易感人群及免疫力 好發(fā)于兒童與青少年 感染后免疫力持久 我國(guó) 40歲以上成人 80%～ 90%抗 HAVIgG陽(yáng)性 6個(gè)月以?xún)?nèi)嬰兒 母 親 抗 體 甲 肝 （三）發(fā)病機(jī)理 以往認(rèn)為 HAV對(duì)肝細(xì)胞有直接殺傷作用。 目前觀點(diǎn) ： HAV導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的機(jī)理以宿主免疫反應(yīng)為主。 HAV→經(jīng)口 →胃腸道 →血流（病毒血癥） →肝臟 復(fù)制 →經(jīng)膽汁排入腸道 →經(jīng)糞便排出 甲 肝 （四）臨床特點(diǎn) 1. 潛伏期： 2～ 6周 2. 流行季節(jié) ● 各型病毒性肝炎散發(fā)病例均無(wú)明顯季節(jié)性。 ● 甲肝、戊肝的暴發(fā)流行多見(jiàn)與秋冬季節(jié)或雨 水多、洪水泛濫的季節(jié)。 3. 臨床特點(diǎn) ● HAV隱性感染多于顯性感染 ● 臨床病例無(wú)黃疸型多于黃疸型 ● 甲肝預(yù)后良好 甲 肝 （五）預(yù) 后 ● 無(wú)慢性化傾向 ● 無(wú)演化成肝癌的危險(xiǎn) ● 發(fā)生肝衰竭者罕見(jiàn) 二、乙型病毒性肝炎 乙 肝 （一）病原學(xué) HBV屬 嗜肝 DNA病毒 土撥鼠肝炎病毒（ WHV） 地松鼠肝炎病毒 (GSHV) 鴨乙型肝炎病毒（ DHBV） 蒼鷺乙型肝炎病毒（ HHBV） 1. HBV形態(tài)結(jié)構(gòu) 大球形顆粒（ Dane顆粒） 小球形顆粒 管形顆粒 Dane顆粒（完整的病毒）形態(tài) HBsAg HBcAg HBV DNA DNAP （外膜蛋白） （核衣殼蛋白） ● 小球形顆粒：直徑 22 nm 數(shù)量最多 ● 管形顆粒： 22 40～ 400 nm 兩者均為過(guò)剩的病毒外殼，僅含 HBsAg，無(wú)感染性。 “空心湯團(tuán)” 2. HBV基因組結(jié)構(gòu) pres1 pres2 S P C prec X HBV DNA kb 乙 肝 preS1 preS1抗原 preS2 preS2抗原 S HBsAg preC 功能性信號(hào)肽 C HBcAg P DNAP X HBxAg 編碼 HBsAg preS2 preS1 乙 肝 3. HBV血清標(biāo)志物及其臨床意義 （ 1） HBsAg ● 出現(xiàn)時(shí)間： HBV感染后 3周（潛伏期） ● 持續(xù)時(shí)間： 急性自限性肝炎： 6個(gè)月內(nèi)可消失 慢性肝炎或慢性 HBsAg攜帶者：可持續(xù)陽(yáng)性 曾用名： HA、澳抗 ● HBsAg 有抗原性而無(wú)傳染性 HBV S 基因 整合 肝細(xì)胞 DNA 持續(xù)表達(dá) “空心湯團(tuán)” HBsAg 乙 肝 ● 表面抗原的亞型 adr adw ayr ayw 長(zhǎng)江以北 長(zhǎng)江以南 新疆、西藏、內(nèi)蒙等 乙 肝 （ 2）抗 HBs ● 出現(xiàn)時(shí)間：急性感染后期或 HBsAg 消失后 （空白期 或 窗口期） ● 抗 HBs為保護(hù)性抗體（中和抗體） 其出現(xiàn)標(biāo)志著 HBV感染進(jìn)入恢復(fù)期 ● 抗 HBs 對(duì)相同 HBsAg亞型的 HBV再感染有免 疫力，但對(duì)不同亞型的 HBV保護(hù)力不完全。 乙 肝 （ 3） HBeAg HBV C基因 前 C區(qū) C 區(qū) 前 C / C 蛋白 HBeAg HBcAg 表 達(dá) 切割、加工 分泌到細(xì)胞外 HBeAg只存在于血清中 乙 肝 ● HBeAg是病毒復(fù)制和傳染性的標(biāo)志 血清 HBeAg陽(yáng)性者中， HBV DNA陽(yáng)性率 為 92%左右 血清轉(zhuǎn)換： HBeAg HBeAb 乙 肝 （ 4）抗 HBe ● 出現(xiàn)時(shí)間：隨著 HBeAg的消失而出現(xiàn) ● 抗 HBe的出現(xiàn)標(biāo)志著病毒復(fù)制減少、傳染性降低 抗 HBe陽(yáng)性者中， %～ 30%左右 HBV DNA 仍陽(yáng)性 可能與前 C基因變異有關(guān) 易加重病情、易演變?yōu)楦斡不? α干擾素療效亦較差 （ 5） HBcAg 乙 肝 ● HBcAg主要存在于 HBV感染的肝細(xì)胞內(nèi)或 DANE顆粒 核心中。 一般血清學(xué)方法檢測(cè)不到 HBcAg，而只能檢測(cè)到抗 HBc （ 6）抗 HBc 抗 HBcIgM：是 HBV近期感染或慢性感染者病毒活動(dòng)的標(biāo)志 抗 HBcIgG：凡“有過(guò)” HBV感染者均可陽(yáng)性 HBcAg的免疫原性最強(qiáng) 持續(xù)時(shí)間： 6～ 18個(gè)月 可終身陽(yáng)性 （ 6） HBV DNA 是病毒復(fù)制和有傳染性最直接的證據(jù) 檢測(cè)方法：斑點(diǎn)雜交法、 PCR法 （ 7） DNAP（ DNA多聚酶）： 是逆轉(zhuǎn)錄酶 也是直接反應(yīng)病毒復(fù)制的指標(biāo)之一 乙 肝 （ 8） HBxAg：也可作為病毒復(fù)制的標(biāo)志 HBxAg具有反向激活作用，可調(diào)控病毒基因轉(zhuǎn)錄水 平，并對(duì)宿主癌基因可能有激活作用。 乙 肝 4. HBV感染的常用研究模型 ● HBV人工培養(yǎng)尚未成功 ● HBV感染動(dòng)物模型：黑猩猩、樹(shù)鼩 ● HBV基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞株： ● 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物：轉(zhuǎn)基因鼠 ● 其他嗜肝 DNA病毒感染的動(dòng)物模型 乙 肝 （二）流行病學(xué) 1. 傳染源： 主要為急、慢性乙肝患者或病毒攜帶者 2. 傳播途徑 ： 水平傳播 最主要途徑是注射或粘膜接觸含 HBV 的血液及分泌物 性傳播：不少見(jiàn)。 密切接觸：有可能 飲食傳播：可能性較小。 乙 肝 垂直傳播 主要途徑：圍產(chǎn)期（新生兒皮膚、粘膜 有破損而接觸母血）和產(chǎn)后密切接觸 經(jīng)胎盤(pán)及生殖細(xì)胞傳播：有可能 醫(yī)源性傳播 輸血或注射器、血透機(jī)、內(nèi)窺鏡等消 毒不嚴(yán)格 垂直傳播是我國(guó) HBV感染的主要模式 乙 肝 3. 易感人群 （ 1）感染者年齡高峰：低發(fā)病區(qū)： 20～ 40歲 高發(fā)病區(qū)： 4～ 8歲 （ 2）感染率 鄉(xiāng)村高于城市 南方高于北方 高危人群： HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒、家屬，血友病患者、藥癮者 （ 3）感染時(shí)年齡 越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性 HBV攜帶狀態(tài)（免疫耐受）。 圍生期和嬰幼兒期感染 HBV， 90%和 25%30%發(fā) 展為慢性 （ 4）感染后對(duì)相同 HBsAg亞型的 HBV再感染有持久 免疫力，但對(duì)不同亞型的保護(hù)力不完全。 4 .流行特征 – 世界性分布：分為高、中和低度三類(lèi)流行區(qū)，我國(guó)屬高度流行區(qū)。 – 與年齡、性別有關(guān)：隨著年齡的增長(zhǎng) HBsAg陽(yáng)性率有逐漸增長(zhǎng)的趨勢(shì)，男性患者和攜帶者多于女性。 ? 以散發(fā)為主，有家庭聚集現(xiàn)象，暴發(fā)僅見(jiàn)于輸血后肝炎和血液透析中心。 – 無(wú)明顯季節(jié)性 。 HBV感染的自然病程 （三）發(fā)病機(jī)理 第一階段 免疫耐受 HBV復(fù)制活躍， HBsAg和 HBeAg陽(yáng)性， ALT正?；蛏愿?，組織無(wú)異常 第二階段 免疫清除 HBV DNA下降， ALT升高，組織有炎癥表現(xiàn) 第三階段 低復(fù)制階段 HBeAg陰性， HBeAb陽(yáng)性， HBV DNA檢測(cè)不到， ALT/AST正常，組織炎癥緩解 乙 肝 2. HBV進(jìn)入肝細(xì)胞的過(guò)程： 肝細(xì)胞 PHSA受體 HBV PHSA 乙 肝 3. HBV在體內(nèi)的復(fù)制過(guò)程 是一個(gè) 逆轉(zhuǎn)錄 過(guò)程 HBV DNA cccDNA 前基因組 RNA 4. HBV損傷肝細(xì)胞的機(jī)理 以細(xì)胞免疫介導(dǎo)的肝損傷為主， HBV本身無(wú)細(xì)胞 致病性 三類(lèi)淋巴細(xì)胞參與 NK細(xì)胞：不需致敏 CTL(CD8+)：主要靶抗原為肝細(xì)胞膜上 HBcAg 抗體依賴(lài)性淋巴細(xì)胞 （ ADCC） 抗 LSP 抗 LMP 自身免疫 乙 肝 （四）臨床特點(diǎn) 1. 潛伏期： 2～ 6個(gè)月 急性感染 慢性乙型肝炎 肝硬化 肝癌 死亡 慢性攜帶者 痊愈