【正文】 病毒性肝炎診療新進(jìn)展 張躍新 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 傳染病學(xué)教研室 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 概 述 ? 定義 ：是由肝炎病毒 （ 甲 、 乙 、 丙 、 丁 、 戊型 ） 引起的以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病 。 ? 臨床上以疲力 、 食欲減退 、 肝腫大 、 肝功能異常 ，為主要表現(xiàn) 。 部分病例出現(xiàn)黃疸 ， 或肝衰竭 。 乙 、丙 、 丁型肝炎易發(fā)展為慢性肝炎或肝硬化和肝癌 。 ? 近來(lái)又發(fā)現(xiàn) HGV、 TTV等 ， 但其致病性尚未明確 。 ? 其他病毒如 CMV、 EBV、 單純皰疹病毒等亦可引起肝炎 ， 但各有特點(diǎn) ， 分別稱(chēng)之為 CMV肝炎 、 EBV肝炎等 。 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 一、病原學(xué) ?甲型肝炎病毒（ hepatitis A virus， HAV） ?乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus， HBV） ?丙型肝炎病毒（ hepatitis C virus， HCV） ?丁型肝炎病毒（ hepatitis D virus， HDV） ?戊型肝炎病毒（ hepatitis E virus， HEV） ? 其它：庚型肝炎病毒（ hepatitis G virus， HGV） 輸血傳播病毒（ transfusion transmitted virus， TTV） 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 甲型肝炎病毒（電鏡） 形態(tài)結(jié)構(gòu) ： 微小的 RNA病毒，嗜肝RNA病毒屬， 球形， 27nm28nm,無(wú)包膜。 為單股線狀RNA，7478bp組成。 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 甲肝病毒（ HAV） ?生物學(xué)特性 ：人 、 狨猴及黑猩猩易感 。 在細(xì)胞培養(yǎng)中不引起細(xì)胞病變或死亡 。 ?穩(wěn)定性 ：抵抗力強(qiáng) ， 耐受 56。 C 30分 ， 室溫 1周 。 在干糞中 25℃ 能存活 30d， 在貝殼類(lèi) 、 污水 、 泥土中存活數(shù)月 。 煮沸 5min全部滅活 ， 70%乙醇 25。 C 3分 可部分滅活 。 ? HAV復(fù)制 ：在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。 ? HAV分型 ： 一個(gè)血清型和一個(gè)抗原抗體系統(tǒng) 。 故甲肝診斷試劑與甲肝疫苗全球通用。 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 乙肝病毒（ HBV） ? 形態(tài)與結(jié)構(gòu) ： HBV是嗜肝 DNA病毒科 ? 電鏡下 HBV呈現(xiàn)三種顆粒： ? 完整的 HBV顆粒 ： Dane顆粒， 42nm 。 ? 結(jié)構(gòu)：包膜（ HBsAg、糖蛋白等） 核心（環(huán)狀雙股 DNA、 DNAp、 HBcAg ） ? 球狀顆粒 ：由 HBV外膜蛋白組成 ? 管狀顆粒 ：由 HBV外膜蛋白組成 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 乙型肝炎病毒顆粒的三種形態(tài) 完整病毒顆粒 球狀顆粒 管狀顆粒 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 HBsAg HBV DNAp HBV DNA HBcAg 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 HBV基因組 ? H B V基因組 ：即不完整的雙股環(huán)狀 DNA，3200bp,長(zhǎng)鏈又稱(chēng)負(fù)鏈 （ L） ， 短鏈稱(chēng)為正鏈 （ S） 。 ? 在 L鏈上有 4個(gè)開(kāi)放讀碼框架區(qū) （ ORF） ： S區(qū) 、 C區(qū) 、 P區(qū)和 X區(qū) 。 ? S區(qū) ：編碼外膜蛋白 （ 即 HBsAg） ； ? C區(qū) ：分為前 C區(qū)：編碼 HBeAg； C區(qū)：編碼核心蛋白 （ 即 HBcAg） ； ? P區(qū) ：編碼 DNA多聚酶 （ DNAp） ； ? X區(qū) ：編碼 X蛋白 ， 與肝癌 （ PHC） 的發(fā)生有關(guān) 。 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 HBV 基因及表達(dá)產(chǎn)物 HBsAg HBV DNAp HBxAg HBeAg HBcAg prec區(qū) C區(qū) S區(qū) P區(qū) X區(qū) 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 核心基因 乙型肝炎病毒 HBeAg和 HBcAg的產(chǎn)生 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 部分雙鏈的 DNA胞 漿膜乙肝乙肝 病毒的病毒的 復(fù)制復(fù)制 示意圖示意圖細(xì)胞核細(xì)胞 漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)A ( n )有感染性的HBV 毒粒( ) D N AmR N Acc cD N A有感染性的HBV 毒粒有包膜的前 基因 組肝 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn) 錄HB s A g 的囊膜抗原成分翻譯脫外殼 HBV抗原抗體的臨床意義 ? HBsAg: 感染標(biāo)志 ， 最早出現(xiàn) 。 ? 成人暴露 HBV后最早 1~2W， 最遲 11~12W在血清中首先出現(xiàn) 。 ? 急性自限性 HBV感染時(shí) HBsAg持續(xù) 1~6周 ， 最長(zhǎng) 20周 ? 在慢性患者和無(wú)癥狀攜帶者中可持續(xù)存在多年 。 ? 主要存在于血液 、 精液等各種體液中 。 ? 共有 10個(gè)亞型 。 主要是 adr、 adw、 ayr、 ayw等 。 我國(guó)以 adr、 adw為主 。 有 8個(gè)基因型 （ A~H） 。 ? 抗 HBs： 是保護(hù)性抗體 ， 見(jiàn)于注射疫苗或自然感染 。 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 ? HBcAg:主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)和病毒核心 。 血液中的 HBV顆粒經(jīng)去污劑處理后可檢出 HBcAg。 一般不做 。 ?是病毒復(fù)制及傳染性強(qiáng)的標(biāo)志 。 ?抗 HBc：是 HBV感染的標(biāo)志之一。 ?窗口期 ： HBsAg已消失，但抗 HBs尚未出現(xiàn)，只檢出抗 HBc。 ?低滴度：過(guò)去感染， ?高滴度： HBV有復(fù)制。 ?抗 HBcIgM:急性期或慢肝急性發(fā)作期。 ?抗 HBcIgG出現(xiàn)晚，可保持多年，過(guò)去感染。 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 ? HBeAg: ?HBV復(fù)制和傳染性強(qiáng)的標(biāo)志 。 ?在 HBsAg出現(xiàn)后才出現(xiàn) ， 并現(xiàn)于 HBsAg消失 。 ?注意 ：前 C區(qū)變異時(shí)不表達(dá) HBeAg,但仍然有HBV復(fù)制 。 ?抗 HBe： ?HBV復(fù)制減少或停止 。 ?HBeAg消失后出現(xiàn) 。 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 HBV的分子生物學(xué)標(biāo)記： ? HBV DNA ：病毒復(fù)制 、 傳染性強(qiáng)的最直接 、 特異的指標(biāo) 。 ? 定量檢測(cè) ， 在抗病毒治療中是判斷藥物療效的最重要指標(biāo) ? 病毒量與肝炎進(jìn)展 、 肝硬化和肝癌的發(fā)生密切相關(guān) 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 HBV慢性感染自然史： 免疫逃避 HBeAg+ve HBeAg–ve ALT HBVDNA 非活動(dòng)狀態(tài) HBeAg陰性 慢性活動(dòng)性肝炎 HBeAg 陽(yáng)性慢性乙肝 免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 治療 治療 監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè) 10910 cp/ml 1078 cp/ml 105 cp/ml 105 cp/ml 10－ 20％ 67－ 80％ Anna Lok, AASLD guideline 2023 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 HBV ?穩(wěn)定性 ： HBV抵抗力較強(qiáng) ， 煮沸 10min，高壓 蒸汽消毒或 65。 C10h可滅活 。 戊二醛 、 過(guò)氧乙酸 、 碘伏均有較好消毒效果 。 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 丙型肝炎病毒（ HCV） ? HCV為 RNA病毒 ， 屬黃病毒屬 ， 感染后血清中濃度很低 。 ? HCV基因結(jié)構(gòu) （ 見(jiàn)圖 ） 。 ? HCV易發(fā)生變異 。 HCV具有顯著的異質(zhì)性 ， HCV基因組各區(qū)間變異程度有很大差別 。 ? 有若干個(gè)基因型和亞型 。 ? 基因型分布具有明顯地域性 。 ? 我國(guó)主要為 1b型 。 ? 氯仿 、 甲醛 6h及 60℃ 10h可使 HCV滅活 。 ? 僅人和黑猩猩對(duì) HCV易感 。 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 hypervariable region capsid envelope protein protease/helicase RNAdependent RNA polymerase c22 5’ core E1 E2 NS2 NS3 33c NS4 c100 NS5 3’ 丙型肝炎病毒的基因結(jié)構(gòu) 核衣殼蛋白 胞膜蛋白 蛋白酶 /螺旋酶 RNA多聚酶 高變區(qū) 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 ? HCV的抗原抗體系統(tǒng)：因?yàn)?HCV在血中濃度很低 ， 一般血清中測(cè)不出 HCVAg。 ?抗 HCV無(wú)保護(hù)性 ， 陽(yáng)性說(shuō)明 HCV感染 ，可能有傳染性 。 約 20%的感染者不出現(xiàn)抗HCV。 ? HCVRNA：復(fù)制及有傳染性的標(biāo)志。 ? HCV感染易轉(zhuǎn)為 慢性感染 。 HCV 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 HCV 的特性 ? 黃病毒科 1 ? 有包膜 2 ? 單股正鏈 RNA ( kb)1,3 ? 3000 氨基酸組成的多聚蛋白 3 ? RNA 聚合酶缺乏校正功能 4 —— 準(zhǔn)種 4 ? T189。: ? 小時(shí) 2 ? 每日復(fù)制量： 10 兆 (1012) 病毒顆粒 2 1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998。282:103107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2023。313:451464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2023。345:4152. HCV電鏡照片 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 結(jié)合 囊泡融合與病毒釋放 RNA 復(fù)制 正鏈 負(fù)鏈 翻譯與多肽鏈加工 脫殼 與膜融合 病毒裝配與成熟 胞飲作用 Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999。19(suppl 1):103112. HCV 生活周期 新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院感染科 Symptoms antiHCV ALT Normal 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Hepatitis C Virus Infection Typical S