曲美他嗪的心肌保護機制及其在心血管疾病中的應(yīng)用進展(已修改)
2025-01-18 09:58 本頁面
【正文】 KKME專業(yè)醫(yī)學(xué)搜索 引擎 曲美他嗪的心肌保護機制及其在心血管疾病中的應(yīng)用進展 作者：宋書田 ,安淑芬 ,周岊梧 作者單位：河北醫(yī)科大學(xué)附屬滄州市中心醫(yī)院心胸外科 (宋書田、安淑芬、周岊梧 )。河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心外科 (趙宏 【關(guān)鍵詞】 曲美他嗪 ,心肌保護機制 ,心血管疾病 心肌缺血主要是一種代謝性事件 [1]。近年來，隨著心血管藥理學(xué)研究的逐步深入，人們發(fā)現(xiàn)優(yōu)化心臟能量代謝可減少心肌缺血的損傷程度。曲美他嗪 (Trimetazidine， TMZ)是一種哌嗪類衍生物，該化合物是目前歐洲心臟學(xué)會專家組建議中惟一 提到具有潛在的抗心絞痛的代謝藥物，也是目前惟一經(jīng)臨床多中心研究證實有抗心絞痛作用的代謝藥物。來自臨床和實驗室的報告表明， TMZ 通過改變心肌細胞的有氧代謝途徑，提高三磷酸腺苷 (ATP)生成的效率和保護線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，直接在細胞水平發(fā)揮保護作用，提高心肌細胞對缺氧的耐受性，而不影響血流動力學(xué)，無顯著的負性肌力和血管擴張作用 [2]。目前在心血管疾病尤其在缺血性心臟病領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，是一種臨床有效的抗心肌缺血的藥物，現(xiàn)就 TMZ 的心肌保護機制和臨床應(yīng)用進展綜述如下。 1 心肌保護機制 對心肌細胞能量代謝調(diào)節(jié) 心臟利用能量的形式是 ATP，但心肌儲存 ATP 很少，必須KKME專業(yè)醫(yī)學(xué)搜索 引擎 及時合成。 ATP 來源于心臟對多種供能物質(zhì)的代謝，它們主要包括食物中的脂肪酸和糖類，還包括體內(nèi)代謝產(chǎn)物如乳酸、丙酮酸及酮體。一般情況下，心肌活動所需能量的 60%～ 90%來自游離脂肪酸 [3]，長鏈脂肪酸是游離脂肪酸供能的主要成分，長鏈脂肪酸進入心肌細胞內(nèi)是一個復(fù)雜的過程，在多種酶的參與下，長鏈脂肪酸進入線粒體內(nèi)發(fā)生氧化產(chǎn)生 CoA， CoA 進入三羧酸循環(huán)最終生成 ATP 供心肌舒縮。另外 10%～ 40%的能量由碳水化合物 (葡萄糖、 乳酸、酮體 )代謝提供[3]，心肌細胞攝取葡萄糖后通過糖酵解生成丙酮酸，攝取的乳酸在乳酸脫氫酶的作用下生成丙酮酸，最后在丙酮酸脫氫酶 (PDH)的作用下生成乙酰 CoA，再通過三羧酸循環(huán)產(chǎn)生 ATP。而脂肪酸在生成乙酰 CoA的過程中，通過 NADH 氧化呼吸鏈和琥珀酸氧化呼吸鏈氧化，它們的產(chǎn)能 /耗氧比 (P/O 比值 )分別是 3 和 2，但是葡萄糖在生成乙酰CoA 的過程中， 2 次均通過 NADH 呼吸鏈氧化。試驗表明，心肌細胞在正常供氧情況下，游離脂肪酸供能時磷氧比值 (P/O)為 。而利用葡萄糖供能則為 [4]。由此可見， 在消耗等量氧氣的情況下，脂肪酸代謝途徑比葡萄糖途徑產(chǎn)生較少的 ATP。 在正常情況下，葡萄糖和游離脂肪酸代謝通路保持平衡。當一部分心肌缺氧時 (如缺血時 )，脂肪酸和糖的代謝紊亂，未經(jīng)氧化的游離脂肪酸產(chǎn)物在局部聚集導(dǎo)致缺血性損害。缺血一段時間后，全部氧化代謝的底物變成脂肪酸，導(dǎo)致無用脂肪酸和 CoA 的聚集，這樣反過來抑制碳水化合物氧化。脂肪酸的聚集導(dǎo)致 ATP 生成減少、收縮力降低、細胞膜損害。碳水化合物氧化的抑制導(dǎo)致心肌收縮功能減KKME專業(yè)醫(yī)學(xué)搜索 引擎 弱及細胞酸中毒。 TMZ 通過抑制長鏈 3 酮?；o酶 A 硫解酶 (3KAT)，抑制了 長鏈脂肪酸氧化，進而通過增加活化的 PDH 刺激葡萄糖氧化增加，此過程并不影響三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化。通過抑制耗氧多的游離脂肪酸氧化，促進葡萄糖氧化，利用有限的氧，產(chǎn)生更多的 ATP，增加心臟的收縮功能。 TMZ 還能改善缺血、缺氧時葡萄糖酵解與葡萄糖氧化失耦聯(lián)，使細胞內(nèi)的 H+濃度降低， Na+、 Ca2+聚集減少，抑制氧自由基的生成，同時有效的控制游離脂肪酸或葡萄糖氧化的供能平衡，減少高能磷酸鹽生成過程中對氧的需求，維持 ATP的產(chǎn)生，從而維持細胞的基本功能 [5]。 對線粒體的保護作用 在 心臟，線粒體的主要功能是合成 ATP 并維持 Ca2+平衡，這兩個過程有賴于線粒體膜內(nèi)的電子轉(zhuǎn)運所產(chǎn)生的 H+電化學(xué)梯度，在有氧的生理條件下，線粒體內(nèi) Ca2+濃度增加便能刺激三羧循環(huán)和NADH 的氧化還原，產(chǎn)生 ATP。而在心肌缺血缺氧條件下，有氧氧化受抑制， ATP 產(chǎn)生不足， Na+ K+ ATP 酶活性受抑制，細胞內(nèi)Na+增多，無氧酵解增強，乳酸堆積，造成 H+蓄積，細胞內(nèi)酸中毒，Na+ H+交換被激活，也使細胞內(nèi) Na+增多，進而激活 Na+ Ca2+泵，造成鈣超載，線粒體
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