【正文】 藥物發(fā)現(xiàn)的虛擬篩選方法 講述內(nèi)容 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 化學(xué)信息處理 第三節(jié) 生物信息處理 第四節(jié) 虛擬篩選 第一節(jié) 概述 ? 計(jì)算機(jī)模擬與化學(xué)合成、生物測試的結(jié)合構(gòu)成了后基因組時(shí)代新藥研究的新策略。從已有的化合物，包括合成化合物和天然產(chǎn)物中尋找藥物或先導(dǎo)化合物，是藥物發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要途徑。到目前為止，人們只是針對(duì)大約 500 種疾病的治療靶點(diǎn)，篩選了現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的 2 000 多萬種有機(jī)化合物中大約 10%的化合物，但仍然有大量的潛在活性化合物未被發(fā)現(xiàn)。 ? 隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種先進(jìn)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生（ X 射線晶體衍射法、多維核磁共振法、掃描隧道顯微技術(shù)等），使得越來越多生物靶標(biāo)（蛋白質(zhì)、核酸、多糖等）的空間結(jié)構(gòu)被解析。 ? 同時(shí)計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展又極大地提高了計(jì)算和分析的速度和精度。 ? 因此，自上世紀(jì) 90 年代起， 合理藥物設(shè)計(jì) 就逐漸成為一種實(shí)用技術(shù)接融入到藥物研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)。 一、合理藥物設(shè)計(jì) 結(jié)構(gòu)生物學(xué)興起 （ 20世紀(jì) 80年代中后期） 生物大分子的三維結(jié)構(gòu)測定 結(jié)構(gòu)確定的生物大分子數(shù)目大增 基于生物大分子三維結(jié)構(gòu)的 藥物分子設(shè)計(jì)方法 藥物的化學(xué)特性 生物學(xué)特性 合理藥物設(shè)計(jì) 成功例子 ?奈非那韋（ nelfinavir） 抗艾滋病藥物 HIV1蛋白酶抑制劑 ?依馬替尼（ imatinib） 治療慢性骨髓型白血病藥物 二、數(shù)據(jù)庫空間 化學(xué)空間 生物空間 化學(xué)信息學(xué) 生物信息學(xué) 化合物數(shù)據(jù)庫 合成化合物庫 天然化合物庫 組合化合物庫 藥物分子庫 類藥化合物庫 生物大分子 數(shù)據(jù)庫 核酸分子庫 蛋白質(zhì) 分子庫 ?研究對(duì)象 化學(xué)信息學(xué)：小分子 生物信息學(xué)：小分子結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成的基因和蛋白質(zhì)等大分子，本質(zhì)上都是 化學(xué)物質(zhì)。 ?計(jì)算方法 基于回歸的聚類分析；支持向量機(jī)；神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；遺傳算法等。 ?發(fā)揮作用方面 核酸和蛋白質(zhì)功能和結(jié)構(gòu)；小分子配體和蛋白質(zhì)受體的相互作用；酶催化 等方面 。 化學(xué)信息學(xué)和生物信息學(xué)的共同點(diǎn) 是相互依存，相互影響，需結(jié)合在一起， 才能解決大多數(shù)的實(shí)際問題！ 生物信息學(xué) 化學(xué)信息學(xué) VS （虛擬篩選） 圖 藥物設(shè)計(jì)中的化學(xué)信息學(xué)和生物信息學(xué) 先導(dǎo)化合物 候選藥物 靶點(diǎn)大分子 基因 虛擬篩選 ? 虛擬篩選的時(shí)間： 在化合物組合庫合成和 /或篩選之前。 ? 虛擬篩選的空間： 在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行模擬設(shè)計(jì)和篩選。 ? 虛擬篩選的方法： 直接方法：基于分子對(duì)接（ molecular docking）的虛擬篩選 間接方法：基于藥效基團(tuán)（ pharmacophore）的虛擬篩選 虛擬篩選（ virtual screening, VS） ? 虛擬篩選技術(shù)是藥物設(shè)計(jì)方法的延伸和推廣，廣義地講只要是基于某種提問形式，從現(xiàn)有的小分子數(shù)據(jù)庫中，搜尋符合條件的化合物都可以稱之為虛擬篩選。這其中包括基于某些分子特性的數(shù)據(jù)庫搜索、基于分子對(duì)接的數(shù)據(jù)庫搜索、基于藥效團(tuán)的數(shù)據(jù)庫搜索等，其目的是從幾十乃至上百萬個(gè)分子中篩選出新的先導(dǎo)化合物。由于實(shí)體的藥物篩選需要構(gòu)建大規(guī)模的化合物庫，提取或培養(yǎng)大量實(shí)驗(yàn)必須的靶酶或者靶細(xì)胞，并且需要復(fù)雜的設(shè)備支持，因而進(jìn)行實(shí)體的藥物篩選要投入巨額資金。而虛擬藥物篩選是將藥物篩選的過程在計(jì)算機(jī)上模擬，對(duì)化合物可能的活性作出預(yù)測，這樣就能夠集中目標(biāo)，大大降低實(shí)驗(yàn)篩選化合物的數(shù)量，從而縮短研發(fā)周期、節(jié)約經(jīng)費(fèi)開支。 ? 雖然早在 20 世紀(jì) 70 年代虛擬篩選技術(shù)已經(jīng)得到應(yīng)用，但由于技術(shù)本身的不成熟，使得在新藥開發(fā)上仍然主要依靠傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)篩選。近年來，隨著虛擬藥物篩選成功地發(fā)現(xiàn)了一些有開發(fā)價(jià)值的先導(dǎo)化合物，這項(xiàng)技術(shù)又重新引起大家的重視 。 化學(xué)信息學(xué) ? 產(chǎn)生的背景 組合化學(xué)和高通量篩選，出現(xiàn)了巨大的信息，需要快速收集、存儲(chǔ)、分析和處理，隨著信息技術(shù)向化學(xué)領(lǐng)域的滲透，形成了新的交叉學(xué)科 —— 化學(xué)信息學(xué)。 ? 研究內(nèi)容 化合物信息在計(jì)算機(jī)中的表示 化合物數(shù)據(jù)庫的建立、使用和管理 化合物相似性、多樣 性及分子類藥性分析 化合物定量構(gòu)效關(guān)系 化學(xué)信息學(xué) Chemoinformatics， chemical informatics， Cheminformatics， chemiinformatics ? 利用計(jì)算機(jī)信息處理技術(shù)對(duì)化學(xué)分子結(jié)構(gòu)和相關(guān)信息進(jìn)行管理的一種綜合性技術(shù)和學(xué)科 ? 應(yīng)用化學(xué)信息學(xué)可促進(jìn)化學(xué)信息的獲取、轉(zhuǎn)化與共享 一、化學(xué)信息的表示方法 化學(xué) 分子 一維結(jié)構(gòu)： 化合物名稱（俗名）；線性符號(hào)表示法。 二維結(jié)構(gòu)： 原子用元素符號(hào)，鍵用短線，即化合物結(jié)構(gòu)式。為平面結(jié)構(gòu)。 三維結(jié)構(gòu)： 原子的空間位置、相互間距離、鍵角和二面角等。 分子表面： 建立在三維結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，能與分子的三維結(jié)構(gòu)一一對(duì)應(yīng)。 一維 結(jié)構(gòu) NC(Cc1ccccc1)C(O)=O (SMILES編碼 ) 三維 結(jié)構(gòu) 二維 結(jié)構(gòu) 分子 表面 苯丙氨酸分子結(jié)構(gòu)表征層次 O HOH 2 N（一）一維結(jié)構(gòu)表示 線性符號(hào)表示法 IUPAC ROSDAL SMILES SLN 不十分適合計(jì)算機(jī)的處理 主要用于 Beilstein 系統(tǒng) Simplified molecular input line entry system Sybyl linear notation 是 SMILES的改進(jìn)，除有機(jī) 小分子，還表示大分子， 聚合物和組合庫。 1986年提出的簡化的 分子線性輸入系統(tǒng) SMILES（簡化分子線性輸入系統(tǒng)） 編碼的基本原則 ? 原子通常以大寫元素符號(hào)表示（省略氫原子），芳香結(jié)構(gòu)原子則以小寫表示。 ? 相鄰原子依次排放在一起，單鍵通常省略，雙鍵和三鍵分別以“ =”和“ ”表示，芳香鍵以“：”表示，也可省略。 ? 分支部分放在括號(hào)內(nèi)，環(huán)則打開，并賦予斷開鍵兩端的原子以相同的數(shù)值。 ? 雙鍵“ /”表示順式，“ \”表示反式。 ? 原子順時(shí)針排列用 @表示，逆時(shí)針排列用 @@表示。 甲烷 CH4 C 乙醇 C2H5OH CCO 氰化氫 HCN CN 環(huán)已烷 C6H12 C1CCCCC1 吡啶 C5H5N n1ccccc