【正文】 藥物發(fā)現(xiàn)的虛擬篩選方法 講述內容 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 化學信息處理 第三節(jié) 生物信息處理 第四節(jié) 虛擬篩選 第一節(jié) 概述 ? 計算機模擬與化學合成、生物測試的結合構成了后基因組時代新藥研究的新策略。從已有的化合物，包括合成化合物和天然產物中尋找藥物或先導化合物，是藥物發(fā)現(xiàn)的一個重要途徑。到目前為止，人們只是針對大約 500 種疾病的治療靶點，篩選了現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的 2 000 多萬種有機化合物中大約 10%的化合物，但仍然有大量的潛在活性化合物未被發(fā)現(xiàn)。 ? 隨著科學技術的發(fā)展，各種先進技術應運而生（ X 射線晶體衍射法、多維核磁共振法、掃描隧道顯微技術等），使得越來越多生物靶標（蛋白質、核酸、多糖等）的空間結構被解析。 ? 同時計算機科學的發(fā)展又極大地提高了計算和分析的速度和精度。 ? 因此，自上世紀 90 年代起， 合理藥物設計 就逐漸成為一種實用技術接融入到藥物研發(fā)的各個環(huán)節(jié)。 一、合理藥物設計 結構生物學興起 （ 20世紀 80年代中后期） 生物大分子的三維結構測定 結構確定的生物大分子數(shù)目大增 基于生物大分子三維結構的 藥物分子設計方法 藥物的化學特性 生物學特性 合理藥物設計 成功例子 ?奈非那韋（ nelfinavir） 抗艾滋病藥物 HIV1蛋白酶抑制劑 ?依馬替尼（ imatinib） 治療慢性骨髓型白血病藥物 二、數(shù)據(jù)庫空間 化學空間 生物空間 化學信息學 生物信息學 化合物數(shù)據(jù)庫 合成化合物庫 天然化合物庫 組合化合物庫 藥物分子庫 類藥化合物庫 生物大分子 數(shù)據(jù)庫 核酸分子庫 蛋白質 分子庫 ?研究對象 化學信息學：小分子 生物信息學：小分子結構單元構成的基因和蛋白質等大分子，本質上都是 化學物質。 ?計算方法 基于回歸的聚類分析；支持向量機；神經(jīng)網(wǎng)絡；遺傳算法等。 ?發(fā)揮作用方面 核酸和蛋白質功能和結構；小分子配體和蛋白質受體的相互作用；酶催化 等方面 。 化學信息學和生物信息學的共同點 是相互依存，相互影響，需結合在一起， 才能解決大多數(shù)的實際問題！ 生物信息學 化學信息學 VS （虛擬篩選） 圖 藥物設計中的化學信息學和生物信息學 先導化合物 候選藥物 靶點大分子 基因 虛擬篩選 ? 虛擬篩選的時間： 在化合物組合庫合成和 /或篩選之前。 ? 虛擬篩選的空間： 在計算機上進行模擬設計和篩選。 ? 虛擬篩選的方法： 直接方法：基于分子對接（ molecular docking）的虛擬篩選 間接方法：基于藥效基團（ pharmacophore）的虛擬篩選 虛擬篩選（ virtual screening, VS） ? 虛擬篩選技術是藥物設計方法的延伸和推廣，廣義地講只要是基于某種提問形式，從現(xiàn)有的小分子數(shù)據(jù)庫中，搜尋符合條件的化合物都可以稱之為虛擬篩選。這其中包括基于某些分子特性的數(shù)據(jù)庫搜索、基于分子對接的數(shù)據(jù)庫搜索、基于藥效團的數(shù)據(jù)庫搜索等，其目的是從幾十乃至上百萬個分子中篩選出新的先導化合物。由于實體的藥物篩選需要構建大規(guī)模的化合物庫，提取或培養(yǎng)大量實驗必須的靶酶或者靶細胞，并且需要復雜的設備支持，因而進行實體的藥物篩選要投入巨額資金。而虛擬藥物篩選是將藥物篩選的過程在計算機上模擬，對化合物可能的活性作出預測，這樣就能夠集中目標，大大降低實驗篩選化合物的數(shù)量，從而縮短研發(fā)周期、節(jié)約經(jīng)費開支。 ? 雖然早在 20 世紀 70 年代虛擬篩選技術已經(jīng)得到應用，但由于技術本身的不成熟，使得在新藥開發(fā)上仍然主要依靠傳統(tǒng)的實驗篩選。近年來，隨著虛擬藥物篩選成功地發(fā)現(xiàn)了一些有開發(fā)價值的先導化合物，這項技術又重新引起大家的重視 。 化學信息學 ? 產生的背景 組合化學和高通量篩選，出現(xiàn)了巨大的信息，需要快速收集、存儲、分析和處理，隨著信息技術向化學領域的滲透，形成了新的交叉學科 —— 化學信息學。 ? 研究內容 化合物信息在計算機中的表示 化合物數(shù)據(jù)庫的建立、使用和管理 化合物相似性、多樣 性及分子類藥性分析 化合物定量構效關系 化學信息學 Chemoinformatics， chemical informatics， Cheminformatics， chemiinformatics ? 利用計算機信息處理技術對化學分子結構和相關信息進行管理的一種綜合性技術和學科 ? 應用化學信息學可促進化學信息的獲取、轉化與共享 一、化學信息的表示方法 化學 分子 一維結構： 化合物名稱（俗名）；線性符號表示法。 二維結構： 原子用元素符號，鍵用短線，即化合物結構式。為平面結構。 三維結構： 原子的空間位置、相互間距離、鍵角和二面角等。 分子表面： 建立在三維結構基礎上，能與分子的三維結構一一對應。 一維 結構 NC(Cc1ccccc1)C(O)=O (SMILES編碼 ) 三維 結構 二維 結構 分子 表面 苯丙氨酸分子結構表征層次 O HOH 2 N（一）一維結構表示 線性符號表示法 IUPAC ROSDAL SMILES SLN 不十分適合計算機的處理 主要用于 Beilstein 系統(tǒng) Simplified molecular input line entry system Sybyl linear notation 是 SMILES的改進，除有機 小分子，還表示大分子， 聚合物和組合庫。 1986年提出的簡化的 分子線性輸入系統(tǒng) SMILES（簡化分子線性輸入系統(tǒng)） 編碼的基本原則 ? 原子通常以大寫元素符號表示（省略氫原子），芳香結構原子則以小寫表示。 ? 相鄰原子依次排放在一起，單鍵通常省略，雙鍵和三鍵分別以“ =”和“ ”表示，芳香鍵以“：”表示，也可省略。 ? 分支部分放在括號內，環(huán)則打開，并賦予斷開鍵兩端的原子以相同的數(shù)值。 ? 雙鍵“ /”表示順式，“ \”表示反式。 ? 原子順時針排列用 @表示，逆時針排列用 @@表示。 甲烷 CH4 C 乙醇 C2H5OH CCO 氰化氫 HCN CN 環(huán)已烷 C6H12 C1CCCCC1 吡啶 C5H5N n1ccccc