藥物設計課件藥物設計原理和方法2拼合原理(已修改)
2024-10-30 19:54 本頁面
【正文】 拼合原理 Combination principles 拼合原理：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效團拼合在一個分子內(nèi)，使形成的藥物或 兼具 兩者的性質(zhì)，強化藥理作用，減小各自相應的毒副作用；或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性， 協(xié)同 地完成治療作用。 一般說來，通過拼合原理得到的多數(shù)藥物都是前藥。 ： 阿斯匹林 對乙酰氨基酚的拼合： O C O C H 3C O 2 H OHN H C O C H 3 O C O C H3C O O N H C O C H 3Aspi ri n+Paracet am ol Benoril at e： 雙氯芬酸 對乙酰氨基酚的拼合 N HCl ClC O2HOHN H C O C H3ON H C O C H3N HCl ClC OD i c l o f e n a c +P a r a c e tamo l： 雷尼替丁 枸椽酸鉍的拼合 ONCH 3CH 3SNHNHC H 3N O 2OH C O 2 C O 2 C O 2 Bi3+.：傳統(tǒng) NSAIDs結(jié)構(gòu)修飾 利用拼合原理將選擇性 COX2抑制劑的活性基團引入傳統(tǒng) NSAIDs分子中，能提高對 COX2的選擇性。這是一條改造傳統(tǒng) NSAIDs的有效途徑。 OC H3S O2ONNN H2S O2C F3NON H2S O2C H3R of ec ox i b C el ec ox i b V al de c ox iC H3ONC H3C O2HClOC H3S O2NClC O2C H3Ind o me tha c i n L M 1 6 8 5J Med Chem, 2021, 45(7):14021411. ： COX/5LOX雙重抑制劑 AA的兩條代謝途徑之間存在一定的平衡關系， COX代謝途徑一旦受阻，AA可更多地進入 5LOX代謝途徑，代償性使 5LOX活性增高，致使 LTs生成量增加；反之亦然。結(jié)果均導致炎癥的進一步發(fā)展。 因此開發(fā) COX和 5LOX的雙重抑制劑是降低 NSAIDs的 GI等副作用的另一條更為有效的途徑 。 5LOX COX 策略： 針對傳統(tǒng)的 NSAIDs多數(shù)都是通過抑制 COX而顯效的特點，利用拼合原理將 5LOX抑制劑的活性基團如抗氧基或金屬螯合劑引入傳統(tǒng)的 NSAIDs或新型的 COX2選擇性抑制劑中進行結(jié)構(gòu)修飾，以便尋找作用均衡的 COX/5LOX雙重抑制劑。研究表明，這是一條行之有效的途徑。 C O 2 H NO HN H 2ONHOO HN S A ID s N S A ID s or N S A ID s修飾通式 : Bio Med Chem Lett, 1992, 2 : 16551660. NC H3OM e OC O2HNC H3OM e ONO HN H2OSNC H3ON H2OHI n d o m e t h a ci n
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