藥物潛優(yōu)化ppt課件(已修改)
2025-01-17 18:40 本頁面
【正文】 第十節(jié) 前藥和藥物傳遞系統(tǒng) 前藥 (潛藥 , prodrug) 化合物本身沒有活性 , 但在體內(nèi)通過代謝和生物轉(zhuǎn)化 ,成為有活性的化合物 , 稱為前藥。 藥物潛優(yōu)化 (Drug latentiation) 將有活性藥物轉(zhuǎn)變成非活性藥物 ,在體內(nèi)經(jīng)酶或化學作用 ,生成原藥發(fā)揮作用 先導化合物進行潛優(yōu)化戰(zhàn)略的應用 ? 水溶性 (如注射用藥 /滴眼液 ) ? 吸收分布 藥物靶部位濃度不足 ,根據(jù)靶部位的特性改變脂溶性或水溶性 ? 藥物作用于特定位點 組織或者器官存在高濃度或獨特的酶 ? 不穩(wěn)定 藥物到達靶器官前就已代謝失活 ? 延長藥物作用時間 ? 毒性 ? 病人的可接受性 — 氣味 ,口感 ,注射時的疼痛感 ? 制劑問題 — 如揮發(fā)性的藥物前藥化制成固體片劑 潛優(yōu)化藥物的類型 載體前藥 (Carrierlinked Prodrug)和生物前體 (Bioprecursor) 載體前體藥物 :活性化合物 與載體 (通常是親脂性的起運輸作用的結(jié)構(gòu)部分 )暫時性結(jié)合 , 在適當?shù)臅r候通過酶的作用去除載體 ,如酯的水解 , 釋放出活性化合物 生物前體 :在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應等方式活化的前藥 , 不是活性化合物與載體暫時性結(jié)合 ,而是 分子結(jié)構(gòu)本身改變 , 稱生物前體前藥 . 生物前體前藥不能通過簡單的基團解離而得到 . 載體前體藥物分類 ? Bipartate:生物活性物質(zhì)和載體直接相連 ? Tripartate:載體通過 link與藥物相連 ? Mutual prodrug:兩個藥物 (通常有協(xié)同作用 )相互連接 ,可互為載體 . ? 優(yōu)良的載體前體藥物一般符合下列標準 : ,母體藥物的釋放要快 載體前藥的官能團連接 ? 醇、酸和相關(guān)基團 酯作為前體藥物的優(yōu)勢：普遍性，易制備，易調(diào)節(jié)親脂性 /親水性，利用電性和立體效應調(diào)節(jié)穩(wěn)定性 ? 胺 ? 磺酰胺 ? 羰基化合物 醇做成酯的前藥 ? 有的酯不一定是體內(nèi)酯酶、硫酸酯酶、磷酸酯酶的好底物，水解不快，也就不是好的前藥 ? 琥珀酸酯可用來加快酯的水解 ? 酯的活性太高，可以增加立體障礙或者延長脂肪酸的碳鏈來降低水解速率 ? 酸性介質(zhì)中給藥，醇可制成縮醛或縮酮的形式 中性介質(zhì)時比非離子化酯穩(wěn)定 抗風濕藥物 胺制成載體藥物 ? 酰胺由于較難水解，較少用于前藥制備 ? 活化的酰胺，通常為堿性較弱的胺或者氨基酸的酰胺，可用于前藥設計 ? 氨基甲酸酯通常比較穩(wěn)定，但氨基甲酸苯酯（ RNHCO2Ph）可被血漿中的酶快速解離，可用于前藥 J. Med. Chem. 2022, 45, 744747 Amino Acid Prodrugs: Lysine and Alanine 抗驚厥藥物 Progabide 通過還原體系的載體前藥 ? 磺酰胺 ? 羰基 — 席夫堿，肟，縮醛，縮酮，烯醇酯，惡唑啉（
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