【正文】 國(guó)家食品藥品監(jiān)督局藥品審評(píng)中心 原副主任、研究員 孔英梅 化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見(jiàn)問(wèn)題分析和申報(bào)資料的編寫(xiě) 未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品。 改變給藥途徑尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的 制劑 。 已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥 品。 改變已上市銷(xiāo)售鹽類藥物的酸根、堿基（或者 金屬元素） ,但不改變其藥理作用的原料藥及其 制劑 。 改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品的劑型，但不改變給 藥途徑的 制劑 。 已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑 。 注冊(cè)分類： 幻燈片 1 注冊(cè)分類及申報(bào)資料項(xiàng)目要求 資料分類 資料 項(xiàng)目 注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目 1 2 3 4 5 6 綜述資料 １ ——６ + + + + + + 藥 學(xué) 研 究 資 料 7 + + + + + + 8 + *5 + + *5 *5 9 + + + + + 10 + + + + + + 119 + + + + + + 12 + + + + + + 15 + + + + + + 藥理毒理研究資料 1627 臨床研究資 料 28—— 32 + + + + + △ 幻燈片 *5的要求 國(guó)產(chǎn)原料藥： 原料藥生產(chǎn)企業(yè)的 《 營(yíng)業(yè)執(zhí)照 》 ； 《 藥品生產(chǎn)許可證 》 ； 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 認(rèn)證證書(shū)； 銷(xiāo)售發(fā)票； 檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)； 藥品標(biāo)準(zhǔn)等 。 進(jìn)口原料藥： 《 進(jìn)口藥品注冊(cè)證 》 或者 《 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證 》 ； 口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)； 藥品標(biāo)準(zhǔn)等 。 幻燈片 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料； 制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料 。 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文 獻(xiàn)資料； 質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料； 藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 。 幻燈片 2 原料藥生產(chǎn)工藝 工藝路線有依據(jù)； 操作步驟要具體； 注意對(duì)中試工藝的研究 。 幻燈片 3 工藝路線有依據(jù) 創(chuàng)制的：說(shuō)明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理； 仿制的：提供幾種不同的文獻(xiàn)路線； 分析比較各路線的優(yōu)缺點(diǎn)； 說(shuō)明不采用路線的原因； 詳述采用路線的理由 。 注意：有無(wú)改進(jìn) ， 如有改進(jìn) ， 詳述如何改進(jìn) ，改進(jìn)依據(jù) 。 幻燈片 操作步驟要具體 合成流程圖； 每步操作的文字說(shuō)明 （ 參數(shù)范圍 、 收率 ） ； 詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過(guò)程； 提供實(shí)際操作的一個(gè)實(shí)例 。 幻燈片 每一步操作的文字說(shuō)明 反應(yīng)所用典型設(shè)備； 反應(yīng)物 （ 起始原料 、 中間體 ） ； 采用的溶劑 、 催化劑或試劑名稱及其數(shù)量； 反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度 、 時(shí)間 、 壓力 、 PH等； 各步反應(yīng)終點(diǎn)的控制措施； 混合及分離過(guò)程； 起始原料及中間體可能純化過(guò)程； 收率范圍 （ 粗品 /純品 ， 純品重量和百分比 ） 幻燈片 制劑的處方和工藝 完整的處方及依據(jù)； ⑴ 臨床需要 ⑵ 原料藥理化特性 詳細(xì)的處方篩選過(guò)程 工藝流程圖 輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 合理詳細(xì)制備工藝 ， 尤其是中試生產(chǎn) 規(guī)模工藝 。 幻燈片 4 制劑處方依據(jù) 臨床需要 ⑴ 急癥用藥 :硝酸甘油口含片 ⑵ 長(zhǎng)期用藥 :糖尿病患者服用控釋片 ⑶ 老年用藥 ⑷ 兒童用藥 原料藥本身的理化特點(diǎn)，穩(wěn)定性情況。 幻燈片 詳細(xì)的處方篩選 主藥與輔料的相互作用研究； 包裝材料對(duì)主藥和輔料的影響； 篩選方法的建立 ⑴ 優(yōu)選法 ⑵ 拉丁方設(shè)計(jì)法 ⑶ 平行比較法 選擇輔料的作用 ， 選定輔料的依據(jù) ， 數(shù)量確定 。 （ 不同輔料 ） （ 同種作用的輔料 ） 評(píng)價(jià)指標(biāo) ， 考察項(xiàng)目 ， 據(jù)劑型特點(diǎn)而確定 。 ⑴ 基本性能評(píng)價(jià) ⑵ 穩(wěn)定性評(píng)價(jià) (影響因素試驗(yàn) ) 幻燈片 制劑輔料的要求 （ 藥監(jiān)注函 568號(hào)文 ） 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) （ 中國(guó)藥典 、 部頒 ） 進(jìn)口輔料 附進(jìn)口許可證 、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗(yàn)報(bào)告 習(xí)用輔料 ,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 特殊需要 、 用量較小輔料：指國(guó)外藥典上收載 ， 國(guó)外制劑上使用過(guò)的輔料 ， 提供依據(jù) ， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗(yàn)結(jié)果 。 食品添加劑：提供依據(jù) ， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 國(guó)內(nèi)外未使用過(guò)輔料 ， 按新輔料與制劑同時(shí)申報(bào) 。 幻燈片 制劑中試生產(chǎn)規(guī)模 基于小試制劑處方和制備工藝 （ 儀器設(shè)備和操作流程 ） 放大試驗(yàn) ， 盡量與大生產(chǎn)接近 ， 至少以 10000為計(jì) 。 連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評(píng)定 。 自檢和省級(jí)藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。 幻燈片 在 原料藥申報(bào)資料中存在的問(wèn)題 缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo) ， 亦無(wú)文 獻(xiàn)參考數(shù)據(jù) ， 尤其是分子結(jié)構(gòu)中 ， 有多個(gè) 手性碳的立體異構(gòu)體 。 關(guān)鍵 （ 外購(gòu) ） 中間體無(wú)可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 無(wú)反應(yīng)終點(diǎn)控制的方法 。 三廢處理簡(jiǎn)單 。 （ 實(shí)例分析存在的問(wèn)題 ） 。 幻燈片 5 在 制劑申報(bào)資料中存在問(wèn)題 輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用 。 設(shè)計(jì)處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì) 。 缺少所研制劑型特點(diǎn)評(píng)價(jià) 。 制劑工藝不合理 。 缺少中試放大試驗(yàn)考察 。 （ 實(shí)例分析存在問(wèn)題 ） 幻燈片 6 申報(bào)資料 8 原科藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料（編寫(xiě)） 原料藥： 制備路線及詳細(xì)依據(jù) ① 主要文獻(xiàn)提供的幾種路線 ② 各路線的利弊比較 ③ 采用路線的 *立 插入 1 原料藥： 2． 詳細(xì)化學(xué)反應(yīng)式及反應(yīng)條件和 工藝流程圖 3． 詳細(xì)操作步驟 4． 詳細(xì)精制方法及其方法依據(jù) 附： ① 化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) ② 動(dòng)植物原料的來(lái)源 、 學(xué)名 、 藥用或 提取部位 ③ 杭生素的菌種 、 培養(yǎng)基及其文獻(xiàn) 插入 1（續(xù) 1） 制劑： 1． 完整處方 （ 1000計(jì) ） 2． 處方依據(jù) （ 包括詳細(xì)篩選過(guò)程 ） 3． 詳細(xì)制備工藝 4． 各輔料在處方中的作用 5． 原料藥來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)資料 試驗(yàn)負(fù)責(zé)者 參加者 試驗(yàn)日期 原始資料 保存處 聯(lián)系人 電話 網(wǎng)址 試驗(yàn)單位蓋章 插入 1（續(xù) 2） 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份 測(cè)試樣品的要求：純度＞ 99%（ 按申報(bào)生產(chǎn) 工藝所制訂 ） 對(duì)照品的要求：合法的來(lái)源證明 、 批號(hào) 、 純 度 （ 包括提取 、 精制方法 ） 測(cè)試的方法：元素分析 ， IR、 UV、 NMR、 MS、 單晶 X射線衍射 ， 熱分析 （ 差 熱 、 熱重 ） 選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點(diǎn) ， 區(qū)別對(duì)待 解析要全面 ， 分析須正確 。 幻燈片 7 元素分析要求 詳細(xì)說(shuō)明使用儀器 、 測(cè)試方法及條件 （ 尤其測(cè)試樣品的預(yù)處理方法條件 ） 除氧外 ， 其余各元素均應(yīng)測(cè)定 （ 除 C、 H、 N外 ， 其他元素測(cè)定采用的方法和 條件 ） 同一樣品測(cè)定兩次 ， 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出 ， 不可取平均值 。 列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式 （ 包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑 ） 不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素 分析 。 幻燈片 紅外吸收光譜 （ IR） 分析要求 對(duì)儀器的波數(shù)和分辨率進(jìn)行校正（附校正圖） 供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法） 糊法 （ 避免晶型發(fā)生變化 ） 制圖要求：基線控制在 90%透光率以上 ， 最強(qiáng)吸 收峰在 10%透光率以下 ， 不得截止 。 解析： ⑴ 歸屬 ， 每一官能團(tuán)的特征譜及相關(guān)譜帶 。 ⑵ 有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析 。 ⑶ 注意合成過(guò)程中特定基團(tuán)的變化 （ 如酯化 、 成鹽等 ） 說(shuō)明相對(duì)應(yīng)的特征譜帶的改變 。 幻燈片 紫外 —可見(jiàn)吸收光譜 （ UVVIS） 分析要求 按中國(guó)藥典規(guī)定進(jìn)行波長(zhǎng)校正 ， 并報(bào)告 測(cè)定數(shù)據(jù) 。 供試品制備： ⑴ 盡量采用易溶中性溶劑； ⑵ 發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因 ， 化合 物可增加 HCL、 NaOH的水溶 液以觀察吸收帶移動(dòng)情況 。 幻燈片 制圖要求： ⑴ 錄制紫外可見(jiàn)區(qū)的全部吸收峰，不得遺 漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于 。 ⑵ 必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。 精確計(jì)算摩爾吸收系數(shù)。 對(duì)主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬，如 K帶， R帶， E 帶， B帶等。 紫外 —可見(jiàn)吸收光譜（ UVVIS）分析要求 幻燈片 (續(xù) ) 核磁共振譜 （ NMR） 分析要求 儀器要求： 200MH2以上高分辨率 NMR儀； 儀器型號(hào)：規(guī)格 、 溶劑 、 內(nèi)標(biāo)等測(cè)試條件 清楚并說(shuō)明 。 除 ?譜和 13C譜外 ， 如分子中含 F、 P等應(yīng)提 供相應(yīng)的 19F、 31P譜 ， 如分子中含活潑氫 ， 應(yīng)提供氘交換的 ?譜 。 幻燈片 對(duì)復(fù)雜化合物 ?、 13C譜不能對(duì) H、 C原子明確歸屬 時(shí) ， 須進(jìn)行 ?譜中各種去偶譜 ， HHCOSY相關(guān)譜 ， Dept譜 HC cosy譜 ， 以達(dá)合理明確對(duì)全部 H、 C原 子的解析歸屬 。 解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表 ， 對(duì)多重性明確的 質(zhì)子 ， 應(yīng)計(jì)算并列出相應(yīng)偶合常數(shù) ， 如有文獻(xiàn)數(shù) 據(jù)一并比較 。 結(jié)構(gòu)式中每一個(gè) C、 H均應(yīng)標(biāo)明序號(hào) 。 核磁共振譜（ NMR）分析要求 幻燈片 (續(xù) ) 質(zhì)譜 （ MS） 分析要求 盡量獲得分子離子峰 ， 當(dāng) EI法未出現(xiàn)分子離子峰