【正文】 變化不能作出靈敏分泌反應(yīng) 第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失 第二時(shí)相分泌延緩 第一階段：相對(duì)不足。分泌量可為正常(zh232。ngch225。ng)或高于正常(zh232。ngch225。ng)，但對(duì)高血糖而言仍為不足 第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常 由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài),F0217,胰島素分泌(fēnm236。)（縱坐標(biāo)）,高葡萄糖水平,第1相,第2相,基值,0～5 分鐘,時(shí)間,第二十三頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,胰島素分泌(fēnm236。)缺陷的原因,高血糖毒性 高脂毒性 年齡 胰島素抵抗 遺傳因素 胰島淀粉樣多肽(duō t224。i)沉積 磺脲類降糖藥？,第二十四頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,2型糖尿病: 葡萄糖毒性(d x236。nɡ)在發(fā)病機(jī)制中的角色,,胰島素分泌(fēnm236。)異常,葡萄糖,毒性(d x236。nɡ),葡萄糖,毒性,胰島素抵抗,,IGT,IGT,2型糖尿病血糖的升高,第二十五頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,游離脂肪酸 在２型糖尿病發(fā)病機(jī)理方面(fāngmi224。n)所起的作用,胰島素分泌(fēnm236。)受損,↑游離(y243。ul237。)脂肪酸 =↑高血糖,,被FFA惡化,被FFA惡化,被FFA惡化,葡萄糖攝取減少,肝臟產(chǎn)生 葡萄糖增多,第二十六頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,?細(xì)胞(x236。bāo)功能與胰島素敏感性之間的關(guān)系,DI（Disposition Index) =Si x AIRG,第二十七頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,Percentile lines for the relationship between insulin sensitivity (SI) and the firstphase insulin response (AIR glucose) based on data from 93 normal subjects Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001。131:354S360S.),?細(xì)胞功能(gōngn233。ng)和胰島素敏感性隨年齡減退,第二十八頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,Stephen O39。Rahilly, BMJ 1997。314:955 (29 March),第二十九頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,Modified formO39。Rahilly BMJ 1997。314:955,Type 2 diabetesThe talk between declining ?cell function and increasing insulin resistance,?,?,?,0 25 50 75 100,?cell function,Insulin resistance,肥胖(f233。ip224。ng) /胰島素抵抗,?,非肥胖(f233。ip224。ng)/胰島素敏感,MODY,Age,早發(fā)糖尿病,衰老(shuāilǎo),?,第三十頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,胰島素抵抗(dǐk224。ng): 遺傳性的與獲得性的影響,第三十一頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,組織(zǔzhī)器官水平的IR,骨骼肌 脂肪(zhīf225。ng) 肝臟 血管內(nèi)皮,糖利用(l236。y242。ng)↓ 脂肪/生酮↑ 糖異生↑糖分解↑ NO↓，CT↑,第三十二頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,受體前抵抗 — InsAb — Ins分子結(jié)構(gòu)異常(y236。ch225。ng) — Ins降解加速 — Ins拮抗激素,亞細(xì)胞及分子(fēnzǐ)水平的IR,第三十三頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,,,,胰島素受體后抵抗(dǐk224。ng),細(xì)胞內(nèi)信號(hào)(x236。nh224。o)復(fù)合體組裝,細(xì)胞內(nèi)組件(zǔ ji224。n)的效能,生物作用,第三十四頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,胰島素敏感性評(píng)估(p237。nɡ ɡū),高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標(biāo)準(zhǔn)） 微小模型（Minimal Model）計(jì)算公式 空腹胰島素水平 空腹血糖/空腹胰島素比值(bǐzh237。) OGTT血糖曲線下面積 / 胰島素曲線下面積比值 穩(wěn)態(tài)模型（Homa Model）的胰島素抵抗指數(shù) 空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù) 胰島素耐量試驗(yàn),第三十五頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,胰島素抵抗(dǐk224。ng)綜合征,高胰島素血癥 糖耐量異常和２型糖尿病 高血壓 甘油三酯升高(shēnɡ ɡāo) 高密度脂蛋白降低,向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血癥 內(nèi)皮功能障礙 纖溶系統(tǒng)(x236。tǒng)異常 (↑PAI1,↑纖維蛋白原等) 多囊卵巢綜合征,“經(jīng)典的”描述 “擴(kuò)充后”的描述,第三十六頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,第三十七頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,1型糖尿病的自然(z236。r225。n)病程,細(xì)胞(x236。bāo) (T CELL) 自身免疫,第一時(shí)相胰島素分泌(fēnm236。)消失 (IVGTT),糖耐量異常 (OGTT),100%,0%,第三十八頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE,TIME,可能進(jìn)行干預(yù)(gāny249。)的階段,BETA CELL MASS,DIABETES,“PRE”DIABETES,GENETIC PREDISPOSITION,INSULITIS BETA CELL INJURY,NEWLY DIAGNOSED DIABETES,GENETICALLY ATRISK,MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE,第三十九頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,Prevention and cure of diabetes – NN1455,Intestine,Oral tolerance is a natural mechanism protecting against allergic reactions to food components,第四十頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,InsulinMCP induces oral tolerance and …,Intestine,InsulinMCP,,第四十一頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。, lymphocytes migrate to the pancreas to release inhibitory cytokines …,Intestine,第四十二頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。, reducing destruction of betacells,Intestine,Pancreatic islets,第四十三頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,由胰島素抵抗(dǐk224。ng)經(jīng)IGT發(fā)展到 糖尿病的過(guò)程,胰島素抵抗 糖代謝(d224。ixi232。)正常 大血管病變 高胰島素血癥 （β細(xì)胞代償） 糖耐量異常 糖代謝失常 大血管病變 高胰島素血癥 β細(xì)胞輕度缺陷 糖尿病早期 糖代謝異常 加微血管病變 β細(xì)胞缺陷 神經(jīng)病變 糖尿病后期 糖代謝異常加重 微血管病變 β細(xì)胞重度衰竭 神經(jīng)病變加重,,,第四十四頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,Preventing the decline in betacell function?,–12 –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6,第四十五頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,?,運(yùn)動(dòng)(y249。nd242。ng),–,劇烈運(yùn)動(dòng),=,1/周, 危險(xiǎn)性降低(ji224。ngdī)25%,(Lancet 1991, 338:7748, JAMA 1992, 268:637),?,飲食(yǐnsh237。),–,攝入大量的全脂 ，尤其是飽和脂肪酸,增加IGT/2型糖尿病的危險(xiǎn)性,(Diabetes Care 1995, 18:110412),?,肥胖,–,女性2型糖尿病的相對(duì)危險(xiǎn)性（RR） (ref. BMI 22,kg/m,178。,),BMI 2223,RR 3.0,BMI 2425,RR 5.0,BMI 31,RR 40.0,(Ann,Int,Med, 1995, 122:4816),2型糖尿病可改善的危險(xiǎn)因素： 來(lái)自前瞻性研究的證據(jù),第四十六頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,IGT患者年均2型糖尿病發(fā)病率 (不同國(guó)家(gu243。jiā)或地區(qū)),第四十七頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,Finnish DPS : Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance,522例中年、超重的IGT患者(hu224。nzhě)，改變生活方式，平均隨訪3.2年 加強(qiáng)干預(yù)組體重凈下降3.5+5.5公斤，4年的糖尿病累積患病率為11% 對(duì)照組下降0.8+4.4公斤，糖尿病患病率為23% 干預(yù)組糖尿病危險(xiǎn)性下降了58%。,Tuomilehto J，et al. N Engl J M2001。344:1343,第四十八頁(yè)，共一百一十五頁(yè)。,Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001。344:1343–9,Finnish DPS: intensive lifestyl