【正文】 乏，但始終無自身免疫的證據(jù)；遺傳性強(qiáng)，與HLA無關(guān)聯(lián) * 成人隱性自身免疫性糖尿病(LADA) 起病年齡15歲以上，發(fā)病(fā b236。,免疫(miǎny236。本型因免疫中介(zhōngji232。起病緩急不一，兒童多較急，成人多緩起（成人隱匿型自身免疫糖尿病LADA）,第八頁，共一百一十五頁。,多次攻擊和/或 ?細(xì)胞(x236。n),診斷(zhěndu224。,1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制— 遺傳(y237。n)家族性,如前所述，對TPYE1的單卵雙胞胎隨訪，發(fā)病一致率為3050% 資料顯示父親是TYPE1對子孫后代的影響比母親更為顯著 對于TYPE1的遺傳學(xué)研究顯示，TYPE1是多基因、多因素(yīn s249。,1型糖尿病的環(huán)境因素研究(y225。) 牛奶 母乳 VIT D 魚肝油 硝酸鹽/亞硝胺,病毒(b236。) 腸病毒 社會交往 免疫 其他 母親年齡 出生順序,第十二頁，共一百一十五頁。ngyīn),遺傳因素(yīn s249。,2型糖尿病的遺傳(y237。n)成分,家族發(fā)病傾向 在同卵雙生(shuāngshēng)的雙胞胎中，2型糖尿病有較高的一同發(fā)病性 在年齡大于60歲的 Caucasians 白人人群中，2型糖尿病的患病率大約為10% 2型糖尿病或者異常的葡萄糖耐量發(fā)生率 在同胞兄弟姐妹中 ~ 38% 在2型糖尿病患者的子女中 ~ 33% 在年齡大于60歲的純種 Nauruans 人中，2型糖尿病的患病率大約為 83% 在混血兒中則大約為 17%,第十四頁，共一百一十五頁。,根據(jù)主要的遺傳學(xué)特征(t232。,發(fā)現(xiàn)(fāxi224。,胰島素抵抗(dǐk224。ng)葡萄糖,胰島素分泌(fēnm236。,0,30,45,60,以下情況的基因(jīyīn)易感性 胰島素抵抗 胰島素缺陷 肥胖 宮內(nèi)生長遲緩,正常(zh232。ng)葡萄糖耐量,葡萄糖耐量 低減,未診斷(zhěndu224。,2型糖尿病－兩方面(fāngmi224。,環(huán)境因素,177。,2型糖尿病遺傳及環(huán)境(hu225。ng)異質(zhì)性的主要決定因素,胰島素分泌(fēnm236。y242。,胰島素抵抗(dǐk224。),大血管(xu232。）,第二十二頁，共一百一十五頁。)缺陷,胰島素(分泌)缺陷 對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng) 第一時相反應(yīng)減弱、消失 第二時相分泌延緩 第一階段：相對不足。ngch225。ngch225。)（縱坐標(biāo)）,高葡萄糖水平,第1相,第2相,基值,0～5 分鐘,時間,第二十三頁，共一百一十五頁。)缺陷的原因,高血糖毒性 高脂毒性 年齡 胰島素抵抗 遺傳因素 胰島淀粉樣多肽(duō t224。,2型糖尿病: 葡萄糖毒性(dnɡ)在發(fā)病機(jī)制中的角色,胰島素分泌(fēnm236。 x236。,游離脂肪酸 在２型糖尿病發(fā)病機(jī)理方面(fāngmi224。)受損,↑游離(y243。)脂肪酸 =↑高血糖,被FFA惡化,被FFA惡化,被FFA惡化,葡萄糖攝取減少,肝臟產(chǎn)生 葡萄糖增多,第二十六頁，共一百一十五頁。bāo)功能與胰島素敏感性之間的關(guān)系,DI（Disposition Index) =Si x AIRG,第二十七頁，共一百一十五頁。131:354S360S.),?細(xì)胞功能(gōngn233。,Stephen O39。314:955 (29 March),第二十九頁，共一百一十五頁。Rahilly BMJ 1997。ip224。ip224。,胰島素抵抗(dǐk224。,組織(zǔzhī)器官水平的IR,骨骼肌 脂肪(zhīf225。y242。,受體前抵抗 — InsAb — Ins分子結(jié)構(gòu)異常(y236。ng) — Ins降解加速 — Ins拮抗激素,亞細(xì)胞及分子(fēnzǐ)水平的IR,第三十三頁，共一百一十五頁。ng),細(xì)胞內(nèi)信號(x236。o)復(fù)合體組裝,細(xì)胞內(nèi)組件(zǔ ji224。,胰島素敏感性評估(p237。) OGTT血糖曲線下面積 / 胰島素曲線下面積比值 穩(wěn)態(tài)模型（Homa Model）的胰島素抵抗指數(shù) 空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù) 胰島素耐量試驗,第三十五頁，共一百一十五頁。ng)綜合征,高胰島素血癥 糖耐量異常和２型糖尿病 高血壓 甘油三酯升高(shēnɡ ɡāo) 高密度脂蛋白降低,向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血癥 內(nèi)皮功能障礙 纖溶系統(tǒng)(x236。,第三十七頁，共一百一十五頁。r225。bāo) (T CELL) 自身免疫,第一時相胰島素分泌(fēnm236。,LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE,TIME,可能進(jìn)行干預(yù)(gāny249。,Prevention and cure of diabetes – NN1455,Intestine,Oral tolerance is a natural mechanism protecting against allergic reactions to food components,第四十頁，共一百一十五頁。, lymphocytes migrate to the pancreas to release inhibitory cytokines …,Intestine,第四十二頁，共一百一十五頁。,由胰島素抵抗(dǐk224。ixi232。,Preventing the decline in betacell function?,–12 –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6,第四十五頁，共一百一十五頁。nd242。ngdī)25%,(Lancet 1991, 338:7748, JAMA 1992, 268:637),?,飲食(yǐnsh237。,),BMI 2223,RR 3.0,BMI 2425,RR 5.0,BMI 31,RR 40.0,(Ann,Int,Med, 1995, 122:4816),2型糖尿病可改善的危險因素： 來自前瞻性研究的證據(jù),第四十六頁，共一百一十五頁。jiā)或地區(qū)),第四十七頁，共一百一十五頁。nzhě)，改變生活方式，平均隨訪3.2年 加強(qiáng)干預(yù)組體重凈下降3.5+5.5公斤，4年的糖尿病累積患病率為11% 對照組下降0.8+4.4公斤，糖尿病患病率為23% 干預(yù)組糖尿病危險性下降了58%。344:1343,第四十八頁，共一百一十五頁。344:1343–9,Finnish DPS: intensive lifestyle intervention reduces diabetes risk by 58%,第四十九頁，共一百一十五頁。y224。 21: 17201725,在糖耐量減退(IGT)人群中 評估阿卡波糖對于 延遲和預(yù)防(y249。ng)2型糖尿病發(fā)生的作用。f225。,主要研究(y225。nq,糖尿病預(yù)防(y249。ng)研究(DPP),預(yù)防糖尿病的里程碑研究(y225。 346: 393403,第五十二頁，共一百一十五頁。l249。)方式干預(yù)和二甲雙胍干預(yù)對預(yù)防IGT發(fā)展為糖尿病均有效. 上述2種干預(yù)方式對不同性別和不同種族的IGT人群均有效. 強(qiáng)化生活方式干預(yù)使發(fā)生糖尿病的危險性下降 58%,二甲雙胍干預(yù)使發(fā)生糖尿病的危險性下降 31%.,N Engl J Med 2002。,2型糖尿病是可預(yù)防(y249。ng)疾病嗎？,多數(shù)病例(b236。) – 是! 我們必須行動起來,防止多元的健康威脅因素,第五十四頁，共一百一十五頁。li225。li225。,各類口服(kǒufxi224。)受損,葡萄糖,↓葡萄糖苷 酶抑制劑,腸道,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉脂肪,↓二甲雙胍 177。,磺脲類藥物的胰外作用(zu242。ng),磺脲類藥物也可通過胰外作用機(jī)制降低血糖。ller等通過測定(c232。ng)每個藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG來確定其胰外作用強(qiáng)度。,第五十七頁，共一百一十五頁。y242。xi224。,第五十八頁，共一百一十五頁。)（在相同控制血糖條件下） 低血糖事件發(fā)生率低 對ATP敏感的鉀通道的組織選擇性好 增加體重不明顯 胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量） 每日服藥一次，依從性好,第五十九頁，共一百一十五頁。y242。 47,第六十頁，共一百一十五頁。),ATP,ADP,瑞格列奈結(jié)合(ji233。)位點,磺脲類降糖藥物結(jié)合(ji233。)位點,瑞格列奈 的結(jié)合位點,磺脲類降糖藥物,Fuhlendorff, Diabetes 1998。,特點: 起效最快的口服降糖藥，1h達(dá)最大血藥濃度；半衰期