【正文】 習、記憶、思維） 把學習和記憶障礙的動物模型作為AD模型,第二十八頁，共一百四十五頁。,2024/11/10,AD動物模型,一、前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型： 穹窿海馬傘損害實驗： 手術(shù)損傷基底前腦海馬膽堿能投射(t243。ush232。)，模擬AD的前腦膽堿能體統(tǒng)的損害。 基底前腦組織切片顯示Ach能神經(jīng)元↓，海馬內(nèi)Ach能纖維↓，迷宮測試顯示大鼠獲取和記憶能力↓。,第二十九頁，共一百四十五頁。,2024/11/10,AD動物模型,一、前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型： 免疫毒素切除基底前腦膽堿能細胞實驗： 免疫毒素192IgGSAP選擇性破壞基底前腦膽堿細胞，留下其他細胞。 基底前腦組織切片顯示基底前腦膽堿能細胞絕大多數(shù)丟失，迷宮測試顯示大鼠學習記憶(j236。y236。)能力↓。,第三十頁，共一百四十五頁。,2024/11/10,AD動物模型,一、前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型： β淀粉樣多肽或β淀粉樣蛋白誘發(fā)AD β淀粉樣蛋白是AD患者老年斑的組成成分之一，與AD病理形成(x237。ngch233。ng)關(guān)系密切。 皮層和海馬中有β淀粉樣蛋白沉積，海馬神經(jīng)元壞死和缺失。,第三十一頁，共一百四十五頁。,2024/11/10,AD動物模型,二、鋁復制AD模型(m243。x237。ng)： 大鼠喂食氯化鋁飼料，小鼠腹腔注射氯化鋁，出現(xiàn)學習記憶障礙和AD病理改變。 家兔腦內(nèi)注射鋁可產(chǎn)生神經(jīng)纖維纏結(jié)和學習障礙。 貓腦內(nèi)注射鋁可產(chǎn)生記憶缺失和行為異常。,,第三十二頁，共一百四十五頁。,2024/11/10,AD動物模型,三、轉(zhuǎn)基因動物模型： 遺傳易感性是AD主要病因之一，與遺傳易感性有關(guān)的基因位點βAPP、ApoE、S182基因。 該模型模擬了AD樣神經(jīng)病理學特征：細胞(x236。bāo)外Aβ沉積、神經(jīng)膠質(zhì)增生、腦區(qū)特異性突觸密度喪失。,,,,第三十三頁，共一百四十五頁。,2024/11/10,AD動物模型,四、自然衰老(shuāilǎo)動物模型： 自然衰老認知障礙大鼠模型：平均壽命30M大鼠。 衰老的非靈長類（猴）：羅猴平均壽命35歲，10歲以上的羅猴開始出現(xiàn)認知記憶能力減退。,第三十四頁，共一百四十五頁。,2024/11/10,AD動物模型,五、衰老加速小鼠模型： SAMP系列在青年期就出現(xiàn)老化現(xiàn)象，而且壽命明顯縮短。 SAMP8廣泛用于學習記憶功能(gōngn233。ng)及促智藥物的研究。,第三十五頁，共一百四十五頁。,2024/11/10,AD動物模型,六、自身免疫癡呆模型： 免疫反應參與AD的發(fā)病。 從動物膽堿能神經(jīng)組織中提取高分子量神經(jīng)絲蛋白（NFH）作為(zu242。w233。i)抗原對動物免疫，致神經(jīng)元損傷，建立模型。,第三十六頁，共一百四十五頁。,2024/11/10,VD動物模型,自發(fā)血管性癡呆模型： 高血壓腦中風自發(fā)大鼠可形成(x237。ngch233。ng)多發(fā)性血栓性腦梗塞。 病檢存在腦梗塞灶。,第三十七頁，共一百四十五頁。,VD動物模型,慢性(m224。n x236。ng)缺血癡呆模型： 老年大鼠（1416M）電凝器燒灼閉塞一側(cè)椎動脈和結(jié)扎頸總動脈，致腦供血不足。 研究混合性老年癡呆的發(fā)病機制和藥物治療研究。,灌注(gu224。nzh249。)成像儀監(jiān)測的大鼠腦缺血,第三十八頁，共一百四十五頁。,2024/11/10,VD動物模型,腦缺血再灌注模型： 小鼠雙側(cè)頸總動脈(d242。ngm224。i)缺血再灌注。 大鼠全腦反復缺血再灌注。,第三十九頁，共一百四十五頁。,2024/11/10,VD動物模型,凝閉大腦(d224。nǎo)中動脈模型： 多發(fā)性腦梗塞模型：左心室注射液體石蠟,染色(rǎns232。),第四十頁，共一百四十五頁。,2024/11/10,第二節(jié) 治療(zh236。li225。o)老年性癡呆癥藥,膽堿能系統(tǒng)功能(gōngn233。ng)改善藥 補充Ach前體藥物：膽堿、卵磷脂 膽堿酯酶抑制藥：毒扁豆堿、加蘭他敏、多奈哌齊 M受體激動藥：占諾美林,第四十一頁，共一百四十五頁。,膽堿能系統(tǒng)功能(gōngn233。ng)改善藥,補充Ach前體藥物(y224。ow249。) 膽堿 卵磷脂 臨床試驗顯示只對部分患者有效,+乙酰輔酶(fǔ m233。i)A,AchE,Ach,第四十二頁，共一百四十五頁。,膽堿酯酶: 真性膽堿酯酶也稱乙酰膽堿酯酶（AChE) 膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細胞和某些(mǒu xiē)組織 水解Ach所必需的酶 假性膽堿酯酶 血漿、肝、腎、腸、和神經(jīng)膠質(zhì)細胞 水解其他的酯類，如琥珀膽堿,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,第四十三頁，共一百四十五頁。,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,毒扁豆堿（依色林,eserine ） 從非洲(fēi zhōu)毒扁豆種子中提出的生物堿， 水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，療效減弱 刺激性大,第四十四頁，共一百四十五頁。,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,毒扁豆堿（依色林,eserine ） 【體內(nèi)過程】 口服和注射均易吸收，口服首過效應明顯 體內(nèi)分布廣泛，易透過血腦屏障 大部分被膽堿酯酶水解(shuǐjiě)，小部分經(jīng)尿液排泄,第四十五頁，共一百四十五頁。,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,毒扁豆堿（依色林,eserine ） 【藥理作用及機制】 易逆性抗膽堿酯酶，Ach水解↓ 眼睛：類似于毛果蕓香堿，但作用強而持久， 縮瞳，眼內(nèi)壓降低，調(diào)節(jié)(ti225。oji233。)痙攣。,第四十六頁，共一百四十五頁。,1.對眼睛的作用 (1)縮瞳 虹膜的瞳孔括約肌上的M受體興奮(xīngf232。n)，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。,第四十七頁，共一百四十五頁。,(2)降低(ji224。ngdī)眼內(nèi)壓 房水產(chǎn)生及回流,第四十八頁，共一百四十五頁。,(3)調(diào)節(jié)痙攣 睫狀肌M受體興奮(xīngf232。n),睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。,1.對眼睛(yǎn jing)的作用,第四十九頁，共一百四十五頁。,第五十頁，共一百四十五頁。,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,毒扁豆堿（依色林,eserine ） 【藥理作用】 吸收作用：可產(chǎn)生類似Ach的M、N樣作用。 胃腸道、支氣管平滑?。号d奮(xīngf232。n) 腺體分泌：增加 心血管系統(tǒng)：心率先快后慢，血壓先降后升 骨骼肌：引起肌束顫動 中樞：先興奮后抑制,第五十一頁，共一百四十五頁。,毒扁豆堿（依色林,eserine ） 【臨床應用】 AD：短期(duǎn qī)可改善記憶，長期改善行為，副作 用大，不宜長期使用 青光眼：單獨或和毛果蕓香堿合用 抗膽堿藥中毒：可通過血腦屏障,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,第五十二頁，共一百四十五頁。,毒扁豆堿（依色林,eserine ） 【不良反應】 治療青光眼時局部刺激性大，引起睫狀肌收縮(shōu suō) 頭痛 對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大 易通過血腦屏障，小劑量興奮，大劑量抑制,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,第五十三頁，共一百四十五頁。,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,他克林（tacrine),體內(nèi)過程：口服或注射，口服首過效應明顯，脂溶性高，易通過(tōnggu242。)血腦屏障，主要在肝臟代謝。,第五十四頁，共一百四十五頁。,藥理作用及臨床應用： 目前最有效的AD治療藥，多與卵磷脂合用(h233。y242。ng)。 作用特點： 同時抑制血漿和組織中的AChE（可逆性）而增加ACh含量；促進腦對葡萄糖的利用，改善學習記憶能力。,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,他克林（tacrine),第五十五頁，共一百四十五頁。,不良反應： 一般不良反應：胃腸道、多汗、眩暈、共濟失調(diào)，與劑量有關(guān)。 常見肝毒性(d x236。nɡ)：定期檢查肝功能 大劑量膽堿綜合癥,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,他克林（tacrine),第五十六頁，共一百四十五頁。,藥物(y224。ow249。)相互作用： 香煙中的主要成分（肝藥酶誘導劑）↓血漿 濃度 西米替丁(肝藥酶抑制劑)↑血漿濃度 與磷脂類合用增效,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,他克林（tacrine),第五十七頁，共一百四十五頁。,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,加蘭他敏（galanthamine）,特點： 易透過血腦屏障 對RBC和腦組織中的AchE抑制作用有很好的相關(guān)性，為其臨床用藥提供了監(jiān)測(jiān c232。)手段。,第五十八頁，共一百四十五頁。,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,加蘭他敏,【藥理作用及機制(jīzh236。)】 選擇性抑制神經(jīng)元和RBC中的AchE，使Ach水解↓,第五十九頁，共一百四十五頁。,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,多奈哌齊（donepezil,安理申） 第二代抗AchE藥,體內(nèi)過程(gu242。ch233。ng)： 口服易吸收 與血漿蛋白結(jié)合率高 肝臟代謝，約15%可被腸道重吸收,第六十頁，共一百四十五頁。,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,多奈哌齊（donepezil,安理申）,作用(zu242。y242。ng)及機制： 可逆性抑制AchE，使Ach水解↓ 對中樞AchE的抑制較他克林的特異性高，毒性較之低,第六十一頁，共一百四十五頁。,膽堿酯酶抑制(y236。z