【正文】 有這些襲擊引起的變化，其結(jié)果是線粒體內(nèi)膜內(nèi)通過轉(zhuǎn)換孔的開放，線粒體凄厲的損失和兩大類前凋亡小體的釋放這兩大類物質(zhì)是由從膜間隙蛋白質(zhì)空間進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的第一組由細(xì)胞色素c、Smac /暗黑破壞神、和絲氨酸蛋白酶HtrA2 /尾身。這些蛋白激活凋亡依賴線粒體的路子。細(xì)胞色素c的束縛、激活A(yù)paf1以及procaspase9形成以一個(gè)凋亡復(fù)合體。 第二組的前體凋亡小體蛋白質(zhì)，AIF，核算內(nèi)切酶G，和CAD是從線粒體中釋放出來在凋亡的時(shí)候，但這已經(jīng)很晚了，因?yàn)檫@個(gè)時(shí)候細(xì)胞已經(jīng)致力于死亡。AIF轉(zhuǎn)到細(xì)胞核中引起DNA費(fèi)解為50300kb的碎片，還有核凝聚。這種早期的核凝聚被稱為”I期“縮合。核算內(nèi)切酶G也轉(zhuǎn)到細(xì)胞核中，他能分解染色質(zhì)使DNA成為碎片。AIF和核算內(nèi)切酶G有著同樣的功能。CAD隨后被轉(zhuǎn)到細(xì)胞核中的Caspase3裂解的地方。此時(shí)的DNA碎片和核凝聚被稱為2期縮合。 控制和調(diào)節(jié)線粒體地阿王是通過Bcl2家族蛋白質(zhì)。腫瘤抑制的P53在Bcl2蛋白質(zhì)家族中有著至關(guān)重要的作用。但Bcl2的作用機(jī)制還沒被完全闡明。 Bcl2家族支配線粒體膜透性、蛋白質(zhì)可以是前提凋亡小體或凋亡。到目前為止,共有25個(gè)基因已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的Bcl2家族。蛋白質(zhì),包括Bcl2 Bclx流行,BclXL,BclXS,Bclw、包、袋和一些proapoptotic蛋白質(zhì),包括Bcl招投標(biāo)、Bax,是壞的,Bik Bim蓋帽。 這些蛋白質(zhì)有特殊意義,因?yàn)樗麄兛梢源_定這些細(xì)胞凋亡或中止犯這個(gè)過程。認(rèn)為主要作用機(jī)制是細(xì)胞色素C線粒體釋放改變了膜的通透性。幾個(gè)可能的機(jī)制進(jìn)行了研究，但沒有一個(gè)被確切闡明，線粒體損傷誘導(dǎo)介導(dǎo)的凋亡系統(tǒng)被caspase8暴露。這是一個(gè)內(nèi)外途徑之間的”對(duì)話“。Bcl的絲氨酸磷酸化與1433是一個(gè)多功能磷酸絲氨酸結(jié)合分子的家族成員。當(dāng)Bcl被磷酸化，他將被1433困住并被非磷酸化。在蛋白質(zhì)，但一旦沒被磷酸化，它將作用線粒體釋放細(xì)胞色素C。它被困在1433和被扣押在細(xì)胞質(zhì)中，一旦B部分磷酸化，它將會(huì)轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體來釋放細(xì)胞色素c，bad也可以和Bc1X1或者Bc12聚合來中和他們的保護(hù)作用和促進(jìn)細(xì)胞死亡。當(dāng)沒有被bad隔離，Bc1X1和Bc12都會(huì)抑制細(xì)胞色素c從線粒體釋放，雖然這個(gè)機(jī)制還不明確。報(bào)告表明Bcl和BclXL的抑制凋亡，主要通過控制凋亡蛋白酶的激活。一個(gè)額外的蛋白質(zhì)：“埃文”似乎結(jié)合了BclX1和Apaf1，從而防止procaspase9的激活。有證據(jù)表明：過度表達(dá)Bc1X1或者Bc12中的任一個(gè)，將會(huì)下調(diào)另一個(gè)。表達(dá)這兩種蛋白質(zhì)之間的相互調(diào)節(jié)。Puma（彪馬）和Noxa（病因） 是Bc12家庭也參與pro（蛋白質(zhì)）細(xì)胞凋亡的兩個(gè)成員。Puma在p53（腫瘤抑制蛋白）導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起重要作用。結(jié)果表明：在體外，Puma的過度表達(dá)會(huì)伴有增加BAX的表達(dá)，BAX構(gòu)建改變，易位到線粒體。細(xì)胞色度c的釋放和減少在線粒體膜電位。Noxa也對(duì)p53的誘導(dǎo)凋亡起調(diào)節(jié)作用。研究表明這種蛋白質(zhì)可以定位到線粒體還可以與抗凋亡Bcl2家族互動(dòng)。從而激活凋亡9.由于Puma和Noxa都是由p53產(chǎn)生，他們可能會(huì)調(diào)節(jié)由遺傳毒性或癌基因的激活引起的損害的細(xì)胞凋亡。Myc癌基因，也曾報(bào)道可能通過對(duì)p53的依賴和獨(dú)立的機(jī)制凋亡共同作用凋亡。進(jìn)一步闡明這些途徑應(yīng)該對(duì)腫瘤的發(fā)生和治療有重要的影響，表三列出主要的帶有常用縮寫的內(nèi)在通路蛋白，還有每個(gè)蛋白質(zhì)的一些備用用名。執(zhí)行途徑外在和內(nèi)在的途徑都在執(zhí)行階段結(jié)束。這一外在和內(nèi)在途徑都結(jié)束點(diǎn)的執(zhí)行階段,考慮細(xì)胞凋亡最后的路徑的機(jī)制。正是半胱氨酸酶的激活使得這階段細(xì)胞凋亡的發(fā)生。執(zhí)行caspases(凋亡蛋白酶)激活細(xì)胞質(zhì)的核酸內(nèi)切酶，包括胞核材料、核和降解酶,細(xì)胞骨架蛋白。Caspase（半胱天冬酶）3,caspase6,caspase7的功能可以形象的稱為效應(yīng)器或者“劊子手 ”凋亡蛋白酶，裂解成很多不盡相同的物質(zhì)，包括cytokeratins（細(xì)胞角蛋白） PARP（二磷酸腺苷多聚酶）,原生質(zhì)膜細(xì)胞骨架蛋白時(shí),等離子體膜，細(xì)胞核蛋白NuMA,生化改變?cè)诩?xì)胞凋亡中看到。Caspase3被認(rèn)為是最重要的劊子手,還通過引劑aspase8,caspase9,或caspase10)。 被激活，尤其Caspase3能特意激活endonuclease（核酸內(nèi)切酶） CAD（輔助）。 在增殖的細(xì)胞中CAD被它的抑制劑ICAD雜化。 在細(xì)胞凋亡中、活性caspase3調(diào)節(jié)ICAD釋放CAD， 然后使得染色體DNA溶解減少，并且使得核染色質(zhì)濃縮。Caspase3也會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞骨架重組和細(xì)胞分化在凋亡小體中。Gelsolin（凝容膠蛋白）,肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白,已被確定為一種關(guān)鍵的caspase3基片的激活物。Gelsolin通常作為被肌動(dòng)蛋白聚合的核心，,在執(zhí)行連接和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的時(shí)候，也會(huì)被Phosphatidylinositol（磷脂酰肌醇） biphosphate肌組織束縛。Caspase3會(huì)裂解gelsolin及其碎片,反過來通過鈣獨(dú)立的方式裂解肌動(dòng)蛋白碎片。這個(gè)導(dǎo)致了細(xì)胞骨架,細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸、細(xì)胞分裂,及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的破壞。細(xì)胞凋亡的最終結(jié)局是被吞噬細(xì)胞吞噬。磷脂不對(duì)稱與外化的表面上的phosphatidylserine（磷脂酰絲氨酸）以及他們的碎片是本階段的標(biāo)志。雖然phosphatidylserine向外移位的機(jī)理在細(xì)胞凋亡中還不明了,但它與活化的氨磷脂轉(zhuǎn)化酶的損失和各階段磷脂質(zhì)非特異觸發(fā)有關(guān)。研究表明,fas(脂肪酶合成酶)，caspase8,和caspase3參與了緊張變形的紅細(xì)胞外膜上的磷脂酰絲氨酸的調(diào)節(jié)，然而非半胱天冬酶依賴型的磷脂酰絲氨酸暴露主要發(fā)生在早期的T淋巴細(xì)胞的凋亡中。 凋亡細(xì)胞外部的小葉的phosphotidylserine出現(xiàn)后能促進(jìn)噬菌體對(duì)Noninflammatory的吞噬識(shí)別,以及早期吞噬和處理。早期高效的無細(xì)胞成分的吞噬過程不會(huì)導(dǎo)致,炎癥反應(yīng)。表4列出了在執(zhí)行途徑中主要的蛋白質(zhì)的縮寫和常用術(shù)語。生理性凋亡細(xì)胞凋亡的作用如同細(xì)胞有絲分裂那樣重要，演示了一個(gè)互補(bǔ)的作用。但與有規(guī)律的各種細(xì)胞群的有絲分裂和增殖恰恰相反。據(jù)估計(jì),為保持內(nèi)境穩(wěn)態(tài)，人體大約每一天要產(chǎn)生100億個(gè)細(xì)胞來平衡凋亡的細(xì)胞。這一數(shù)字會(huì)大大增加,當(dāng)?shù)蛲霭l(fā)生在生長，老化，疾病的時(shí)期。細(xì)胞凋亡在不同的發(fā)育階段都是非常重要的。例如，神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)都是由大量的細(xì)胞構(gòu)成的，這些初期的大量細(xì)胞將會(huì)填補(bǔ)那些不能進(jìn)行突觸連接的或者不能產(chǎn)生特異性抗原的細(xì)胞。 凋亡在身體擺脫病原體入侵方面是必要的，并且還是傷口愈合期間發(fā)揮重要的作用，他能消除炎癥細(xì)胞，促進(jìn)肉芽組織老化形成癍組織。傷口愈合時(shí)期細(xì)胞凋亡異常能導(dǎo)致病理性的愈合，如過度的纖維化，形成瘢痕組織，在成熟中央淋巴器官 (骨髓和胸腺)或在周圍組織中，細(xì)胞凋亡在活化的或者自動(dòng)侵略性的免疫細(xì)胞方面是必要的。 此外,細(xì)胞凋亡是成人重塑中心，如卵泡閉鎖，postovulatory毛囊，postweaning（斷奶）乳腺回歸,舉幾個(gè)事例。除此之外，隨著器官的生長，有些細(xì)胞開始迅速惡化并通過細(xì)胞凋亡消除。有一種理論認(rèn)為氧分壓在成年誘發(fā)型細(xì)胞凋亡的病理生理過程中起著重要的作用，通過積累起來的自由基損傷線粒體DNA。很明顯,由于凋亡太少或太多的細(xì)胞死亡都可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生，所以凋亡機(jī)制必須嚴(yán)格管制。病理包括發(fā)育缺陷、自身免疫性疾病、神經(jīng)性退化,或癌癥。 病理細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡的異常是疾病發(fā)生的重要原因，如癌癥、自身免疫性內(nèi)科、艾滋病、缺血綜合癥,神經(jīng)衰退性疾病如帕金森氏病、阿爾茨海默病,杭丁頓氏癥,和肌萎縮側(cè)索硬化。某些情況下表現(xiàn)凋亡不足，有些情況下表現(xiàn)凋亡過度。癌癥是一個(gè)很好的例子，正常細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制不正常，要么是因?yàn)榧?xì)胞過度增生，要么細(xì)胞急劇減少，事實(shí)上，腫瘤期間抑制凋亡被認(rèn)為在癌癥的發(fā)展過程中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，有多種分子機(jī)制是通過用腫瘤細(xì)胞來抑制細(xì)胞凋亡的。腫瘤細(xì)胞可以通過表達(dá)抗凋亡蛋白如Bcl2，或者通過下調(diào)水平，或者促細(xì)胞凋亡突變蛋白如柏林頓來獲得對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗力，Bcl2，Bax的表達(dá)是通過P53腫瘤抑制基因的控制，某些形式的人類B細(xì)胞淋巴瘤過度表達(dá)Bcl2，這是癌癥細(xì)胞不死亡的最有力的證明。另外一種抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡的方式包括逃避免疫監(jiān)視。某些免疫細(xì)胞(T細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞)，通過穿孔蛋白顆粒酶通路或者死亡受體通路來摧毀腫瘤細(xì)胞。為了逃避免疫摧毀，一腫瘤細(xì)胞通過T細(xì)胞產(chǎn)生的乙型跨膜糖蛋白來減少死亡受體通路的應(yīng)答。這已經(jīng)被證實(shí)在各種方式下發(fā)生包括腫瘤細(xì)胞上的脂肪酸合成酶受體不規(guī)則的變形，其他的機(jī)制包括無機(jī)能脂肪酸合成酶受體的表達(dá)。分泌高效的可溶性的FAS（脂肪酸合成酶），使之與FAS配合基隔離，或者在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)FAS配合基。事實(shí)上，一些腫瘤細(xì)胞具有調(diào)節(jié)FAS配合基的能力，我們稱為“反擊”它可以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡中，活化的腫瘤侵潤淋巴球的消耗。各種細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)途徑的改變可以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的失調(diào)并且致癌，P53腫瘤抑制基因是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，它可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期并且是人類腫瘤發(fā)生最廣泛的突變基因，P53的重要作用是顯而易見的，事實(shí)上，它是突變超過50%的所有人類癌癥基因，P53可以激活DNA修復(fù)蛋白，當(dāng)DNA遭到破壞時(shí)，可以維持細(xì)胞周期在G1/S作為DNA損傷的識(shí)別，在DNA出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)損害的時(shí)候可以觸發(fā)凋亡，當(dāng)系統(tǒng)出現(xiàn)在錯(cuò)誤的時(shí)候腫瘤可發(fā)生。P53基因損傷，那么腫瘤抑制作用嚴(yán)重降低，P53基因可被輻射，各種化學(xué)物品和病毒（如人類乳頭狀病毒）激活。僅僅只遺傳了一種功能復(fù)制基因的人很有可能患李佛美尼癥候群，其特征是腫瘤發(fā)生在早期成人期。失調(diào)的毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因被證明涉及腫瘤，通過異步傳輸模式信號(hào)通路，ATM基因編碼的蛋白激酶起了腫瘤抑制作用，ATM活化，是通過電離輻射損傷DNA，刺激DNA修復(fù)和阻斷細(xì)胞周期過程而實(shí)現(xiàn)的，有一種機(jī)制，它的發(fā)生是P5腫瘤抑制蛋白的ATM依賴磷酸化。（11到13頁的）如前所述,p53作為一個(gè)DNA損傷檢查點(diǎn)分子，如果信號(hào)傳導(dǎo)停滯，不可以傳導(dǎo)至DNA損傷修復(fù)的檢查點(diǎn)，則細(xì)胞就會(huì)因?yàn)閾p無法被修復(fù)而凋亡。該系統(tǒng)也可被一系列的機(jī)制滅活，包括機(jī)體遺傳的或漸成的一些改變,和致癌病毒蛋白質(zhì)的表達(dá)，比如HPV,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生 (Bolt et al.,2005)。其他的細(xì)胞信號(hào)通路也可以參與在腫瘤的發(fā)展過程中。例如, 腫瘤細(xì)胞在phosphatidylinositol 3kinase /蛋白激酶b生化途徑的影響下，會(huì)使他們變得獨(dú)立于生存的信號(hào)。除了調(diào)控細(xì)胞的凋亡,這條生化途徑還會(huì)調(diào)節(jié)其他細(xì)胞程序或過程，比如細(xì)胞增殖、生長及細(xì)胞骨架重排(Vivanco and Sawyers, 2002)。除了癌癥細(xì)胞凋亡,太少的凋亡也會(huì)導(dǎo)致疾病，如自身免疫性淋巴組織綜合征(Worth et al., 2006)。這發(fā)生在有autoaggressive T細(xì)胞的凋亡不足的地方,導(dǎo)致多種自身免疫性疾病。一個(gè)B細(xì)胞的過度增殖同樣會(huì)發(fā)生這種情況,導(dǎo)致多余的免疫球蛋白生產(chǎn),導(dǎo)致自體免疫疾病。一些常見的此類疾病,包括免疫介導(dǎo)性的溶血性貧血，免疫介導(dǎo)血小板減少、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥。不同類型的條件是由于不同的突變。1A型結(jié)果來自Fas受體死亡區(qū)域的突變,1B型結(jié)果來自Fas配合基的突變，2型結(jié)果來自caspase10的突變，因而導(dǎo)致其活性降低。過度凋亡也可能是某些疾病狀態(tài)下的一個(gè)特征，如自身免疫性疾病，神經(jīng)退化疾病和局部缺血的傷害。 自身免疫性缺陷綜合癥(艾滋病)是自身免疫性疾病的一個(gè)例子,是由于感染了人類免疫缺陷病毒(HIV)所致。(Li et al., 1995)。該病毒感染CD4 + T細(xì)胞并綁定到CD4受體。這種病毒也隨之進(jìn)入T細(xì)胞內(nèi)化的地方,這里的HIV病毒蛋白質(zhì)被認(rèn)為可以增加Fas受體的表達(dá),導(dǎo)致過度的T細(xì)胞凋亡。阿爾茨海默氏癥是一種神經(jīng)退化性的狀態(tài),被認(rèn)為是由于某種特定蛋白質(zhì)的突變導(dǎo)致,如APP(淀粉樣前體蛋白)和Presenilins(早老蛋白) 。早老蛋白被認(rèn)為參與APP生成β淀粉樣蛋白的過程。這種狀況被認(rèn)為和β淀粉樣蛋白在細(xì)胞外的沉積有關(guān)，稱為β淀粉樣蛋白斑塊。當(dāng)在大量的聚集斑塊被發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白被認(rèn)為可以毒害神經(jīng)。通過氧化應(yīng)激或引發(fā)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的Fas配體的表達(dá)方式增加，β淀粉樣蛋白被認(rèn)為可以減少細(xì)胞凋亡。它也可能活化小膠質(zhì)細(xì)胞,這將會(huì)引起TNFα的分泌TNFR1的激活,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡(Ethell和Buhler,2003)。過度凋亡也被認(rèn)為在廣泛的局部缺血傷害中扮演著重要的角色。一個(gè)例子是由于血液供應(yīng)不足而引起心肌缺血,導(dǎo)致氧氣的供應(yīng)不足,隨后導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。雖然壞死發(fā)生時(shí),過度表達(dá)的BAX在缺血心肌組織中被發(fā)現(xiàn)。旨在減少凋亡的治療在減少組織損壞的程度方面也展示出一些成功(Hochhauser et al., 2003)。有一個(gè)猜想是, 缺血所產(chǎn)生的傷害能啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，但是如果缺血發(fā)生時(shí)間太長,就會(huì)發(fā)生壞死。如果能源生產(chǎn)恢復(fù),如再灌注,凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)起，缺血可繼續(xù)進(jìn)(Hochhauser et al., 2003)。雖然細(xì)胞凋亡的程度都是徒勞的。在心肌缺血中還有待澄清, 但對(duì)于這種細(xì)胞死亡的模式，有很明顯的支持作用抑制凋亡有許多病理?xiàng)l件下的過量凋亡特征(神經(jīng)退行性變疾病、艾滋病、缺血等)，可能得益于人工抑制細(xì)胞凋亡的機(jī)制。我們對(duì)于進(jìn)化的理解,新的目標(biāo)的鑒定和利用（病理學(xué)雜志。作者的手稿,可在2007年12月6日PMC。作者的手稿NIHPA NIHPA作者NIHPA手稿。）仍然是一個(gè)相當(dāng)大的關(guān)注的焦點(diǎn)(尼科爾森,2000)。一小單子有潛力阻止凋亡的方法，包括刺激IAP(凋亡蛋白抑制劑)蛋白家族、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制蛋白, 抑制PARP(聚[ADPribose]聚合),刺激PKB /蛋白激酶B (蛋白激酶B)途徑以及抑制Bcl2蛋白質(zhì)。IAP蛋白質(zhì)家族或許是細(xì)胞凋亡的最重要的調(diào)控者，鑒于他們可以同時(shí)控制體內(nèi)和體外的生化途徑(Deveraux and Reed, 1999)。八種人類的IAP蛋白質(zhì)現(xiàn)在已經(jīng)被確認(rèn)，雖然 XIAP（哺乳動(dòng)物凋亡蛋白抑制劑)和生存素已被人們所熟知 (Silke et al.,2002。 Colnaghi et al., 2006)。 到目前為止,IAP蛋白家族成員已經(jīng)開始用于治療中風(fēng)、脊髓損傷、多發(fā)性硬化癥，還有癌癥。人工合成的特異性降低的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制劑zVADfmk在大鼠和小鼠心肌梗塞的實(shí)驗(yàn)中被證明，可以減少心肌再灌注損傷的嚴(yán)重程度 (Mocanu et al., 2000)。 知道半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活性抑制劑的具體作用機(jī)制或許可以帶來益處。ICE(Interleukin1 betaconverting酶),也被稱為半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶,是一個(gè)半胱氨酸蛋白酶，出現(xiàn)在凋亡細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解時(shí)(利文斯頓,1997)。ICE抑制劑已經(jīng)發(fā)展到用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他炎癥性疾病，通過減少白細(xì)胞介素1β(Le and Abbenante, 2005.)。由于PARP1的雙重作用,在兩個(gè)DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡、藥理用的PARP1抑制劑，可以削弱炎癥細(xì)胞和器官的缺血性損傷，或者可能能夠提高細(xì)胞毒性的抗腫瘤藥物（Graziani and Szabo, 2005).最近的研究表明,PARP1基因敲除小鼠PARP1抑制劑的使用是一種有效的治療相關(guān)的損傷心肌缺血、缺血再灌注傷害(Zhou et al., 2006)。輸注胰島素樣生長factor1(IGF1),促進(jìn)