【正文】 HDL (M) HDLc ＜ 39 (女 ) HDLc ＜ 50 (女 ) (F) 糖耐量 IGT、 DM、 IR FPG＞ 110 mg/dl FPG＞ 有 不要求 不要求 WHO： ≥2項(xiàng)； ( IR ) NCEPATP III： ≥3項(xiàng) ? 腹圍 +另外任兩項(xiàng) ?： 由高胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)測(cè)定的葡萄糖利用率低于下 1/4分?jǐn)?shù) 爭議 3： MS的病因或核心環(huán)節(jié)？ ? MS的主要病因和機(jī)制 ?肥胖和脂肪組織功能異常 :腹型肥胖和“脂毒性”的作用 ?胰島素抵抗 ?多種介導(dǎo) MS 具體成分的獨(dú)立因子 (如來源肝、血管和免疫的分子 ) 組合 中心性肥胖與 IR“核心”之爭？ 中心性肥胖與 IR“核心”之爭的意義？ ? AHA/NHLBI， IDF， ATPⅢ :強(qiáng)調(diào) 中心性肥胖 作為首要的致病因素 ? ACE/AACE,WHO：強(qiáng)調(diào) IR的核心作用 ? ADA/EASD：不認(rèn)同 MS，認(rèn)為 MS缺乏統(tǒng)一的致病因素 由于肥胖和 IR密切相關(guān)，區(qū)別兩者的因果關(guān)系困難，故 IDF認(rèn)為 MS病因不明，中心性肥胖和 IR可能是其基本病因。因此提出 肥胖是 MS的始動(dòng)因素，而 IR是 MS的中心環(huán)節(jié) MS的共識(shí) 盡管存在多種爭議，但 ADA,IDF等各重要國際組織仍對(duì)以下達(dá)成共識(shí)： ? 某些“代謝性“危險(xiǎn)因素傾向于共同存在而非機(jī)遇所致 ? 這些危險(xiǎn)因素單個(gè)或多個(gè)聯(lián)合作用增加心血管疾病和糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) ? 在發(fā)現(xiàn)一種危險(xiǎn)因素后要主動(dòng)尋找其他危險(xiǎn)因素，一并予以干預(yù) ? MS并非單一因素所致的，界限清楚的疾病單元 什么是胰島素抵抗 ? 胰島素抵抗 （ Insulin Resistance,IR): 是指一定量的胰島素與其特異性受體結(jié)合后生物效應(yīng)低于正常 預(yù)計(jì)水平 表現(xiàn)為胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱；外周組織尤其是肌肉、脂肪組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少及代謝損害 (部位：肝臟、肌肉、脂肪。發(fā)生率：正常人 25%、IGT 75%、糖尿病 85%) 代謝綜合征選擇性通路的影響 代謝信號(hào)傳導(dǎo)通路 生長信號(hào)傳導(dǎo)通路 糖脂代謝異常異常 血糖升高 影響心血管系統(tǒng)的生物活性 參與惡性腫瘤發(fā)生 刺激卵巢分泌雄激素異常增多 基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖 血壓升高，動(dòng)脈粥樣硬化 PCOS 血脂異常 MS及 IR的分子機(jī)制研究進(jìn)展 分子機(jī)制研究進(jìn)展 ? 炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗 ? 氧化應(yīng)激與胰島素抵抗 ? 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗 炎癥與胰島素抵抗的關(guān)系 胰島素抵抗 多種炎癥因子 受體后信號(hào)通路 IRSPI3K 炎 癥 脂肪細(xì)胞，肝臟，骨骼肌 加重 促進(jìn)分泌 炎癥和胰島素抵抗相互促進(jìn)，互為因果 氧化應(yīng)激與胰島素抵抗 肥胖、能量過剩 ，進(jìn)入脂肪組織的葡萄糖增加，脂肪組織中的內(nèi)皮細(xì)胞攝取葡萄糖增加，導(dǎo)致線粒體過度產(chǎn)生 ROS，造成氧化損傷 高糖 也能促進(jìn)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生過多的 ROS 氧化應(yīng)激引起胰島素抵抗的機(jī)制 ? 過多的 ROS激活 NFκB、 p38MAPK、 JNK和己糖胺通路 ，導(dǎo)致 IRS絲氨酸磷酸化，影響正常的酪氨酸磷酸化 ? ROS 減弱 3T3L1脂肪細(xì)胞 GLUT4的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)位 ? ROS通過影響脂肪細(xì)胞的 分泌功能 參與 IR的發(fā)生 氧化應(yīng)激對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的“雙重”意義 ? 短暫適量的 ROS是胰島素信號(hào)通路所必需的，發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用，使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮最大效能 ? 過量和長時(shí)間的 ROS會(huì)引起 IR，導(dǎo)致胰島素作用的缺陷。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗 ? 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 ：由于某種原因使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊障礙或錯(cuò)誤折疊的一種亞細(xì)胞病理狀態(tài)，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)合成暫停、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)和細(xì)胞凋亡。 ? 反映內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的指標(biāo)： PERK， eIF2α蛋白是否發(fā)生磷酸化 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗 在肥胖狀態(tài)下，脂肪組織對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)需求增加，打破了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊蛋白，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，持續(xù)存在的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激將激活 肌醇需求激酶 1α 和 JNK信號(hào)通路，進(jìn)而引發(fā)胰島素抵抗 。 “內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說”下一個(gè) Banting獎(jiǎng)？ ? 2023年“氧化應(yīng)激學(xué)說”獲 Banting獎(jiǎng) ? 2023年“炎癥學(xué)說”獲 Banting獎(jiǎng) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說 ？ 代謝綜合征的危害 β 細(xì)胞 脂毒性 ↑ 游離脂肪酸（ FFA） 甘油三酯 ↑ 胰島素抵抗 代償性高胰島素血癥 ↑ 具有遺傳易感性的 β 細(xì)胞凋亡 ↑ 高血糖 胰島的炎癥反應(yīng) 胰島內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積 Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2023 胰島素抵抗進(jìn)一步加重對(duì)胰島 β 細(xì)胞的損害 胰島素抵抗 內(nèi)皮功能障礙 ↑ 粘附分子 ↑ 細(xì)胞增殖 ↓ 血管擴(kuò)張 血脂異常 ↑ FFA ↓ 脂聯(lián)素 ↓ HDL ↑ 甘油三酯 ↑ 小而密 LDL 炎癥反應(yīng) ↑ CRP ↑ IL 6 促凝狀態(tài) ↑ PAI1 ↑纖維蛋白原 Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2023 胰島素抵抗與心血管危險(xiǎn)因子相關(guān) IR 高胰島素血癥 內(nèi)皮功能障礙 慢性炎性反應(yīng) 加速動(dòng)脈 粥樣硬化的發(fā)生 心血管疾病 2型糖尿病 β細(xì)胞失代償 (IGT) 微血管并發(fā)癥 MS 中心性肥胖 高血壓 血脂異常 凝血纖溶異常