【正文】 制 (3)n染色體基因突變216。主動排出系統(tǒng)加強(qiáng)，促抗菌藥外排細(xì)菌存在能泵出喹諾酮類藥物的外排系統(tǒng)，降低菌體內(nèi)藥物的濃度而出現(xiàn)耐藥。 這種機(jī)制 是形成細(xì)菌多重耐藥的主要原因 。FQNs耐藥性發(fā)生機(jī)制 (3)n質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥216。耐藥質(zhì)粒上基因編碼的產(chǎn)物可保護(hù)細(xì)菌 DNA回旋酶免受 FNQs的抑制216。對拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ 的保護(hù)作用不明顯216。某些致突變質(zhì)?？墒辜?xì)菌染色體突變率增高防止 FQNs耐藥性的發(fā)展? 臨床用藥應(yīng)有明確的應(yīng)用指征，不應(yīng)用于輕微感染者和沒有希望獲得治療效果的感染者。? 用藥前盡可能分離出病原菌，并做藥敏試驗，減少無根據(jù)預(yù)防用藥。? 正規(guī)治療 72h后，如癥狀、體征及實驗室檢查均無好轉(zhuǎn)或者有加重者，可考慮換藥。? 掌握合適的劑量與療程，不將本類藥物作為局部外用藥，防止誘發(fā)耐藥性。抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警干預(yù)措施—— 《 關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā) 〔 2023〕 38號l 對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過 30%的抗菌藥物，應(yīng)及時將預(yù)警信息通報本機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員。l 對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過 40%的抗菌藥物，應(yīng)慎重經(jīng)驗用藥。l 對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過 50%的抗菌藥物，應(yīng)參照藥敏試驗結(jié)果選用。l 對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過 75%的抗菌藥物，應(yīng)暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，再決定是否恢復(fù)其臨床應(yīng)用。 FQNs的臨床應(yīng)用n 首選：216。 銅綠假單胞菌所致尿路感染：環(huán)丙沙星216。 細(xì)菌性前列腺炎：前列腺濃度可達(dá)血濃度的 216。 細(xì)菌性腸道感染216。 腸桿菌科或銅綠假單胞菌所致骨 /關(guān)節(jié)感染：骨組織濃度可達(dá)血濃度的 216。 傷寒沙門菌：成人患者216。 炭疽芽孢桿菌n 可選：216。 腸桿菌科或非發(fā)酵革蘭陰性菌敗血癥： FQNs血藥濃度不高n 不宜選用：216。 腦膜炎及顱內(nèi)感染：要求最大治療劑量，容易發(fā)生 ADR216。 感染性心內(nèi)膜炎：心臟毒性FQNs的臨床應(yīng)用 — 呼吸系統(tǒng)感染lCAP216。 不建議將呼吸 FQNs作為一線用藥 ,可用于二代頭孢、青霉素類藥物過敏或耐藥的感染。216。 2023年 IDSA/ATS成人 CAP指南：有基礎(chǔ)疾病或最近使用過抗生素、大環(huán)內(nèi)酯耐藥肺鏈感染率較高地區(qū)：單用呼吸 FQNs或新大環(huán)內(nèi)酯＋ β 內(nèi)酰胺類。lHAP216。 無 MDR危險因素早發(fā)性 HAP初始經(jīng)驗治療：可選呼吸 FQNs或環(huán)丙沙星216。 有 MDR危險因素晚發(fā)性 HAP初始經(jīng)驗治療：抗銅綠假單胞菌活性的 FQNs(聯(lián)合用藥 )，如環(huán)丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺軍團(tuán)菌感染；嗜麥芽窄食單胞菌感染。 FQNs的臨床應(yīng)用 — 圍手術(shù)期預(yù)防感染l 《 關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知 》 衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔 2023〕 48號， 2023年 3月 24日216。 除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。216。 泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第二代頭孢，環(huán)丙沙星。l 《 關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知 》 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔 2023〕 38號， 2023年 3月 24日216。 嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。216。 泌尿外科手術(shù)推薦預(yù)防藥物：第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星。l 美國感染病學(xué)會公布預(yù)防手術(shù)感染指南 (2023）216。 氟喹諾酮類可適用的手術(shù)：經(jīng)腹或陰道子宮切除術(shù)，結(jié)腸手術(shù)。216。 不推薦：心胸和血管手術(shù)；髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù)。216。 氟喹諾酮類須在術(shù)前 120分鐘內(nèi)開始滴注第一劑。 FQNs的體內(nèi)過程 (1)l 吸收216。 口服與靜脈給藥幾乎等效：除諾氟沙星、環(huán)丙沙星外，大部分藥物的口服生物利用度達(dá) 80%95%216。 大多數(shù) FNQs蛋白結(jié)合率約 20%40%l 分布216。 分布容積大于 2 L/kg：在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內(nèi)膜的藥物濃度高于血藥濃度 216。 能集中在人肺泡巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞中 216。 骨組織：骨組織濃度可達(dá)血濃度的 前列腺：可達(dá)血濃度的 腦脊液：腦膜炎癥時可達(dá)抑菌或殺菌濃度 胎兒循環(huán)：透過血 胎盤屏障較多，胎兒血濃度可達(dá)母體血濃度的 50%100% 漿膜腔和關(guān)節(jié)腔FQNs的體內(nèi)過程 (2)l 代謝216。 經(jīng)肝臟細(xì)胞色素 P450系統(tǒng)氧化 l 排泄216。 大多數(shù) FNQs有 45%65%以原形從尿中排出216。 某些代謝物進(jìn)入腸肝循環(huán)，通過糞便排出l 清除半衰期216。 短清除半衰期：諾氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，T1/2約 35h 216。 長清除半衰期：司帕沙星 (17h)、加替沙星 (714h)、莫西沙星(12h)等藥物 單次口 服 Cmaxmg/L Tmax(h) T1/2(h) AUCmgh/L 生物利用度 (%) 蛋白結(jié)合率 (%) 尿回收 (%)氧氟沙星 400mg 90 20 80環(huán)丙沙星 500mg 70 40左氟沙星 200mg 100 32 80加替沙星 400mg 96 26 82莫西沙星 400mg 12 36 91 40 25吉米沙星 320mg 90 35幾種 FQNs的藥代動力學(xué)參數(shù)藥物不良反應(yīng)（ ADR）l胃腸道反應(yīng)l肝毒性l中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)l皮膚及光敏毒性l關(guān)節(jié)病變l肌腱炎l心血管毒性l致血糖改變l過敏反應(yīng)l血液系統(tǒng)毒性l腎毒性l其他中樞神經(jīng)系統(tǒng) ADRn 機(jī)制：216。 分子結(jié)構(gòu)含氟，具有一定脂溶性，能透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，增加中樞細(xì)胞內(nèi)滲透壓，使神經(jīng)細(xì)胞水腫，導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高。216。 阻斷抑制性神經(jīng)遞質(zhì) γ 氨基丁酸 (GABA)與受體結(jié)合，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。216。 其他途徑： N甲基 D門冬酰腺苷受體激活 。興奮性氨基酸受體激活。n 表現(xiàn)： 發(fā)生率 17%。216。 輕 — 中度：頭昏 \頭痛、眩暈、 失眠 、視覺異常（長期大量用藥可致白內(nèi)障、視力喪失、色覺障礙），震顫。216。 重度 — 神志異常、幻覺、抽搐 /驚厥。中樞神經(jīng)系統(tǒng) ADRn 相關(guān)性：216。 與劑量，基礎(chǔ)性疾病，性別，年齡 (45歲以下 )有關(guān)。216。 與 7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有關(guān)。216。 進(jìn)餐后和睡覺前服藥可明顯降低眩暈和頭痛的發(fā)生率。 n 常見藥物： 曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星216。 發(fā)生率 :曲伐沙星 諾氟沙星，加替沙星，莫西沙星 司帕沙星 環(huán)丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星。n 危險人群： 合用 NSAID或 CYP450抑制劑，有精神病史、癲癇史、腦血管硬化者。光敏毒性n機(jī)制： FQNs進(jìn)入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激發(fā)活性氧產(chǎn)生，啟動炎癥反應(yīng)而損傷皮膚。n表現(xiàn)： 光毒性反應(yīng)的表現(xiàn)：紅斑、水腫、色素沉著等，嚴(yán)重者出現(xiàn)大皰性皮炎。n相關(guān)性： 與劑量密切相關(guān)。 光毒性還與 8位母核上取代基團(tuán)、紫外光照射強(qiáng)度和時間，以及機(jī)體自身的敏感性有關(guān)。而與年齡無關(guān)。光敏毒性216。8位取代基的光毒性比較： F≥ClNHCF 3OCH3 代表藥物： F— 司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星 Cl— 克林沙星 OCH3— 加替沙星、莫西沙星、吉米沙星216。藥物的光毒性比較： 洛美沙星，氟羅沙星 司帕沙星 依諾沙星 克林沙星 曲伐沙星 加替沙星 莫西沙星氧氟沙星，環(huán)丙沙星，諾氟沙星 關(guān)節(jié)病變n早年動物實驗，服用喹諾酮藥物 100500 mg/，其負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生破壞性改變，部分動物表現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹，活動受限。關(guān)節(jié)病變n軟骨毒性的機(jī)制： FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局部鎂離子缺乏 ,進(jìn)而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細(xì)胞基質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)的退變，損傷了軟骨細(xì)胞，造成軟骨細(xì)胞壞死與硫酸軟骨素空泡。n表現(xiàn)： 關(guān)節(jié)僵硬，頜關(guān)節(jié)痛。大多可逆。n相關(guān)性： 年齡，劑量。 成人和兒童分別約為 %和 2%3%。 所有 FQNs都可造成軟骨損傷。n代表藥物： 培氟沙星關(guān)節(jié)病變n 兒童用藥的合理性216。 學(xué)者觀點： 不宜用于 18歲下骨髂生長發(fā)育尚未完全兒童患者，但在目前尚無其他有效安全治療藥物的感染患者，可充分權(quán)衡利弊后采用，如假單胞菌感染引起兒童肺囊性纖維化（目前氟喹諾酮在兒科領(lǐng)域應(yīng)用的有關(guān)資料主要是關(guān)于環(huán)丙沙星的），但尚需進(jìn)行嚴(yán)格對照試驗，以確定其治療作用和遠(yuǎn)期安全性 (骨、關(guān)節(jié) )。 其他應(yīng)用：治療其他療法難以對付的重度感染，如傷寒發(fā)熱、志賀菌性痢疾和腸桿菌腦膜炎。 216。 權(quán)威文獻(xiàn)： 在小兒、 18歲以下青少年、孕婦、哺乳期婦女中應(yīng)用的安全性和有效性尚未建立，該藥應(yīng)避免用于 18歲以下的未成年人 (《 中華人民共和國藥典臨床用藥須知 》