【正文】 ? 生產過程出現了異常情況 ? 生產設備出現了故障 ? 中間產品不合格，需要返工處理 生產過程粉塵不能有效控制 ? 環(huán)境壓差設計不合理，產塵大崗位不能保持相對壓差。 ? 設備選型不合理，產塵部位裸露。 ? 缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴散。 ? 局部除塵設施不易清潔，易造成二次污染。 ? 加料、卸料方式不科學，易造成粉塵飛揚。 一個偏差調查的實例 批號 ****的 注射液無菌出檢結果呈陽性 偏差調查： 操作偏差：當天無菌檢查結束后，操作人員報告，操作人員的手碰到針頭，并在記錄中說明。在培養(yǎng) 3天后發(fā)現真菌培養(yǎng)基（ TSB）長菌， 5天后細菌培養(yǎng)基也長菌了。 鑒別：經鑒定 TGB、 TSP培養(yǎng)基的污染菌均為人表皮葡萄球菌 環(huán)境監(jiān)測結果：環(huán)境監(jiān)測結果符合要求 滅菌工藝參數：檢查滅菌溫度曲線符合要求， Fo值大于 11 滅菌冷卻水：檢查滅菌冷卻水微生物數量小于 1CFU/100ml，合格 偏差分析： 屬于操作偏差，人手污染了進樣針頭 污染菌為人表皮葡萄球菌，是無菌室常見菌 滅菌結果及參數表明，滅菌工藝是可靠的 糾偏措施：該批產品無菌初檢，存在操作偏差，初試無效，需要進行復試，以復試結果為準。 質量管理部門不能嚴格履行職責 ? 對物料購入把關不嚴，供應商審計流于形式。 ? 生產過程質量監(jiān)控不到位，不合格產品流入下道工序。 ? 不履行審核成品放行職責，達不到內控標準的產品出廠放行。 ? 檢驗工作不細致，不按規(guī)定進行檢驗。 留樣不符合規(guī)定 ? 成品未做到批批留樣，法定留樣量不足。 ? 必要的半成品、成品穩(wěn)定性考查未開展，沒有留樣觀察記錄。 ? 普通貯存條件留樣與特殊貯存條件留樣未分開。 ? 原料藥留樣包裝與原包裝不一致。 檢驗報告不規(guī)范 ? 不按法定標準進行全部項目檢驗，檢驗項目有漏項。 ? 檢驗結果沒有原始檢驗記錄支持，編造檢驗記錄。 ? 檢驗結論應符合法定標準，內控標準為企業(yè)控制質量的手段。 ? 報告日期不符合檢驗周期要求。 ? 檢驗報告格式不規(guī)范。 自檢工作不認真 ? 企業(yè)自檢流于形式，不能真正查到問題。 ? 自檢記錄不完整，對查到的問題記錄不具體。 ? 自檢后存在的問題整改不到位。 對藥品生產過程存在的質量問題的分析 ? 對原料控制存在的問題： 中藥材質量沒有保證，以次充好、以假亂真，中藥生產的源頭缺乏有效的控制，導致成品質量不合格； 中藥材不按規(guī)定進行投料，細貴藥材不投料，僅有鑒別項目的藥材少投料。 中藥飲片炮制方法不當，該切的不切、該炙的不炙，質量沒有保證； 提取工藝不合理或質量標準制定不科學，提取浸膏量波動較大，生產過程的“漲料”問題不能有效解決 揮發(fā)油提取方法不合理，不按處方量投入提取的揮發(fā)油，外購揮發(fā)油渠道不合法； 化學原料藥不按含量折算投料，低限投料； ? 包裝材料選擇存在的問題： 直接接觸藥品的包裝材料沒有取得注冊文號，或使用淘汰落后的包裝； 包裝的氣密性不好，導致藥品吸潮，水分超標； 膠塞選擇不當，與藥液發(fā)生相溶性反應，不溶性微粒超標； 滅菌制劑使用回收的容器 自制包裝容器沒有按規(guī)定注冊 擅自包裝物內放入其他未經注冊的物品 ? 生產過程存在問題： 直接粉碎入藥的中藥材不進行有效的清潔和滅菌，導致微生物限度超標； 浸膏干燥工藝不合理，對溫度不進行控制，干燥的浸膏發(fā)生“炭化”顏色變深，烘箱干燥改為沸騰干燥后顏色變淺，導致性狀不合格； 批混工藝不合理，如對比例相差較大的兩種成分混合，沒有采用等量遞增法，導致成品含量不均勻； 在制粒過程加入易揮發(fā)成分，造成干燥后有效成分損失； 口服液過濾方法不合理，對加入的輔料不進行處理，導致澄明度不合格； 對設備的壓力、計量、容量效驗不準確，導致重量差異、裝量不合格 無菌過濾膜不作氣泡點試驗，不能保證絕對除菌； 滅菌參數不合理、溫度指示儀表失靈，導致有效成分破壞或滅菌不徹底 工藝隨意改變，不進行有效的驗證，產品質量沒有保證。 ? 質量控制存在問題： 產品不按規(guī)定進行全項檢驗； 缺乏對成品進行檢驗的儀器、配件、標準品、試劑等； 檢驗方法不對、檢品數量不對、檢驗次數不對、計算方法不對； 不按檢驗周期出檢驗報告； 不按內控標準出廠，在流通環(huán)節(jié)出現質量問題 ? 其它違法違規(guī)生產的問題 未經審批，擅自委托加工 擅自更改批號、生產日期 超范圍進行生產（青霉素、頭孢菌素、抗腫瘤藥、激素類藥物是否通過了認證） 不在 GMP認證的車間內生產 從無證單位購進中藥飲片、中藥提取物、浸膏粉 無批準文號自己生產原料藥 包裝印刷不符合國家有關規(guī)定 第三部分 五年期到期重新認證應注意的問題 五年期重新認證和首次認證在檢查內容上的區(qū)別 首次 GMP認證一般是對新建企業(yè)或新改造車間進行檢查，廠房是新建的、設備是新購置的、文件是新制定的，檢查主要看看企業(yè)組織機構是否健全、廠房設施能否滿足生產要求、文件制定是否合理、主要設備及工藝是否進行了驗證，檢查的重點主要是針對“未來的管理”，具有前瞻性，也就是看企業(yè)現有的生產條件和管理方式能否為將來生產出合格的產品提供可靠的保證； 五年期重新認證則是對企業(yè)實施 GMP情況進行的全面追溯檢查，主要看廠房設施的維護保養(yǎng)情況、制度執(zhí)行情況、質量保障體系的運轉情況以及再驗證的開展情況等等，檢查的重點是針對“過去的管理”，具有追溯性，也就看企業(yè)能否按 GMP要求組織生產，各種制度能否有效地貫徹執(zhí)行。 相對而言，首次認證側重的是條件，五年期重新認證則是實施GMP效果，因此，五年期重新認證更能反映出企業(yè)實施 GMP的真實情況。 五年期重新認證現場檢查的要求 ? 五年期重新認證與首次認證在認證程序和檢查標準上是一致的 ? 五年期重新認證是對企業(yè)五年來實施 GMP情況進行全面追溯檢查 ? 檢查要突出重點 ,不能面面俱到 ? 前次認證存在問題的整改情況 ? 注重過程控制和偏差處理 ? 注重再驗證開展的實際效果 ? 注重對產品質量問題的追溯 ? 五年到期重新認證主要檢查的是實施 GMP的效果和文件制度的執(zhí)行情況，對文件和記錄的檢查有一定的隨機性，不象首次認證主要看三批工藝驗證記錄。 五年期到期重新認證應注意的一些問題 ? 企業(yè)應保持組織機構和人員的相對穩(wěn)定，以便于 GMP文件執(zhí)行的連續(xù)性。如果調整組織機構相應的管理制度和文件要進行修訂，藥品生產企業(yè)質量和生產負責人變動后還要到省級藥品監(jiān)督管理部門備案。 ? 培訓工作要深入、持續(xù)地開展，每年的培訓內容不要雷同，更不能流于形式。當國家頒布新的法律、法規(guī)、行業(yè)標準、企業(yè)新投產產品，工藝、技術裝備的改進，新招錄員工以及員工職務晉升、崗位調轉都要及時進行培訓 ? 要注意廠房與設施的維護和保養(yǎng)。一些企業(yè)在首次認證時廠房和設施是新的，由于不重視維護和保養(yǎng)，經過一段時間的使用和運轉，出現了損壞、破裂、脫落、銹蝕等問題，無法保證藥品生產環(huán)境要求。五年到期重新認證一是要對前次認證提出的“硬件”缺陷項目要進行整改；二是對廠房與設施的損壞、破裂、脫落、銹蝕要及時修復和更換。如果潔凈區(qū)布局和關鍵生產設施發(fā)生了重大變化，還要按規(guī)定報省藥監(jiān)局審核備案。 1. 對水系統和空氣凈化系統要按規(guī)定進行監(jiān)測和運行。 水系統和空氣凈化系統是保證藥品生產質量的關鍵設施，也是 GMP檢查的重點內容。因此，對水系統和空氣凈化系統要按企業(yè)規(guī)定的監(jiān)測周期進行監(jiān)測，并要保留原始檢測數據。水系統和空氣凈化系統的關鍵設施，如反滲透膜、高效過濾器發(fā)生堵塞、破損、效率下降時要及時更換（一般連續(xù)使用 35年需要更換一次）。 2. 水系統（純化水、注射用水）的清洗、滅菌周期制定要合理，符合生產實際情況 3. 潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)測周期要根據不同檢測項目區(qū)別對待，滅菌周期要科學合理 4. ? 倉庫的儲存條件要符合規(guī)定。 2023版藥典對儲存條件的要求發(fā)生了變化，物料和成品要按藥典及質量標準規(guī)定的條件進行儲存。 藥典規(guī)定：常溫： 1030℃ ，陰涼： 20℃ 以下，冷處 210 ? 再驗證工作要有效開展。再驗證工作是五年期重新認證檢查的重點，一是再驗證內容不同于前驗證，不能照搬前驗證方案，再驗證主要進行的是性能驗證；二是再驗證要定期開展，水系統、空氣凈化系統、滅菌設備、模擬分裝試驗一般是一年進行一次，工藝改進、主要原輔料變更要重新進行工藝驗證；三是再驗證工作不能流于形式，再驗證的結果和數據應用于指導生產。 ? 文件要及時修訂。法律、法規(guī)、規(guī)范、標準修訂時，相關文件應及時修訂；廠房、設施、工藝、方法、參數變化時，相關文件要及時修訂；管理部門檢查提出問題，相關文件要及時修訂；企業(yè)發(fā)展、轉制、機構調整，管理變化，相關文件要及時修訂。文件執(zhí)行要保持連續(xù)性，過期的文件要及時收回 ? 對生產過程出現的偏差要進行調查、分析。偏差包括：生產過程的異常情況、半成品質量不合格、環(huán)境條件發(fā)生波動、設備出現故障、物料平衡超出限度、檢驗結果不符合要求 ? 質量管理部門要充分履行職責，要嚴把質量關 ? 投訴、退貨、不合格處理程序和記錄要應成為檢查的重點 問題討論 你認為五年期再認證應重點檢查哪些環(huán)節(jié)？ 問題討論 人員隊伍是否穩(wěn)定 管理制度是否有效執(zhí)行 廠房、設施是否得到維護和保養(yǎng) 文件是否按規(guī)定進行了修訂 是否認真開展了再驗證 對生產過程的偏差是否進行了調查處理 質量管理部門是否履行了職責 其它還有哪些方面 第四部分 如何開展藥品 GMP認證跟蹤檢查 法律法規(guī)的要求 ? 《藥品管理法》 第六十八條：