【正文】 問題討論 05版藥典修訂了哪些與 GMP有關的內容？ 問題討論 藥品儲存條件發(fā)生了變化 澄明度檢查方法發(fā)生了變化 無菌檢查方法和時間發(fā)生了變化 部分劑型的劃分方法發(fā)生了變化 增加了檢驗方法驗證的內容 注射用水、純化水的質量標準發(fā)生了變化 刪除了中藥材傳統(tǒng)加工方法中不合理的方法，如中藥材不得用硫磺熏蒸 淘汰了部分毒性較大的中藥材，如馬兜鈴科的關木通、廣防己、青木香。 對檢查員能力的培養(yǎng) ? 交流溝通能力。 跟蹤檢查的重點 ? 最近一次認證或跟蹤檢查不合格項目的整改情況； ? 生產和質量負責人是否有變動、有關變更的備案情況，變更后人員是否符合要求；技術人員隊伍是否符合要求，是否穩(wěn)定；員工的培訓情況； ? 生產車間和生產設備的使用維護情況； ? 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)的使用維護情況； 跟蹤檢查的重點 ? 跟蹤檢查重點抽查品種的批次、批量情況； ? 跟蹤檢查重點抽查品種批次的檢驗情況，特別是委托檢驗的每個批次的檢驗情況； ? 藥品生產質量問題的整改情況； ? 是否有委托生產或接受委托生產情況； ? 再驗證情況； ? 藥品監(jiān)督管理部門對企業(yè)違反《藥品管理法》、《藥品生產監(jiān)督管理辦法》及其他法律法規(guī)事項的處理意見或結果。 第二十六條 （食品）藥品監(jiān)督管理部門組織跟蹤檢查，應制訂檢查方案，記錄現(xiàn)場檢查情況。 水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)是保證藥品生產質量的關鍵設施，也是 GMP檢查的重點內容。 自檢工作不認真 ? 企業(yè)自檢流于形式，不能真正查到問題。 一個偏差調查的實例 批號 ****的 注射液無菌出檢結果呈陽性 偏差調查： 操作偏差：當天無菌檢查結束后，操作人員報告，操作人員的手碰到針頭，并在記錄中說明。 ? 同一房間進行兩個批號的產品生產。 ? 再驗證流于形式，對生產管理缺乏指導意義。 ? 取樣后內包裝沒有密封。 ? 設備改變不進行再驗證。 ? 崗位專業(yè)知識不能進行深入培訓。全省有 40余戶藥品生產企業(yè)被淘汰。 ? 規(guī)范了藥品生產行為，強化了企業(yè)的質量意識。 ? 新法律、法規(guī)得不到及時培訓。 ? 對初、中效過濾器不按監(jiān)測要求進行清洗、更換。 ? 不合格品、退貨品沒有專區(qū)或專庫存放，沒有進行嚴格管理。 ? 不可滅菌的無菌產品不進行培養(yǎng)基模擬驗證。 ? 物料平衡計算不規(guī)范。 ? 缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴散。 ? 檢驗結論應符合法定標準，內控標準為企業(yè)控制質量的手段。五年到期重新認證一是要對前次認證提出的“硬件”缺陷項目要進行整改；二是對廠房與設施的損壞、破裂、脫落、銹蝕要及時修復和更換。需要整改的應當提出整改內容及整改期限，并實施跟蹤檢查。跟蹤檢查主要追追溯企業(yè)自最近一次認證或跟蹤檢查以來實施 GMP情況?，F(xiàn)場檢查期間，當?shù)厥称匪幤繁O(jiān)督管理部門只允許派一名觀察員陪同，協(xié)助檢查組落實現(xiàn)場檢查的有關事宜。 問題討論 你認為下列缺陷項目的寫法有哪些不妥？ 對從事藥品生產的部分人員應進一步加強 GMP知識的培訓（ 0701） 需要陰涼儲存的藥品未按規(guī)定條件存放（ 2601） 口服液滅菌，未按滅菌柜標住亞批號（ 3102） 純化水系統(tǒng)的設計和安裝不能保證純化水達到規(guī)定的質量標準（ 3405） 部分文件制定不規(guī)范（ 6501） 個別批生產記錄數(shù)據不完整（ 6801） 質量管理部門未嚴格履行滴定液管理的職責（ 7503） 供應商質量體系評估內容不全（ 7601） 了解 GMP發(fā)展的特點 ? GMP是一個動態(tài)的發(fā)展過程，又稱 cGMP ? 鼓勵創(chuàng)新，允許企業(yè)采用新技術、新裝備 ? 在遵循規(guī)范的同時，注重過程的控制與結果 ? 強化藥品安全有效的前期控制，注冊批準前進行現(xiàn)場檢查 ? 確定受權人在執(zhí)行藥品 GMP中的核心地位 ? 驗證工作不斷擴展，檢驗方法、計算機 …… ? 無菌藥品的保障措施要求越來越高 探索認證檢查的新思路 ? 推行 GMP的工作已完成階段性工作，鞏固、提高將成為工作的重點 ? 認證檢查的方式、內容發(fā)生了變化，五年期到期重新認證、跟蹤檢查對現(xiàn)場檢查提出了新的要求 ? 不流于形式，不走過場；注重結果，注重實效 ? 探索檢查的新思路、新方法、新形式 ? 提高對 GMP的認識、理解，把握實質、精髓，掌握檢查的方法、技巧 ? 實施 GMP要與法規(guī)的貫徹執(zhí)行結合起來 ? 我國認證檢查側重：硬件、形式、數(shù)量、標識、衛(wèi)生； FDA認證檢查側重：軟件、執(zhí)行、過程、追溯、實效 關注與 GMP相關法律法規(guī)的變化和調整 ? 2023年 8月新頒布了《藥品生產監(jiān)督管理辦法》 ? 2023年 1月國家局下發(fā)“關于進一步做好淘汰普通天然膠塞工作的通知” －到 2023年底淘汰直接接觸藥品的天然膠塞 ? 2023年 3月“關于天然麝香、熊膽粉等使用問題的通知” －未納入國家允許使用天然麝香的品種，一律使用人工麝香，其新印制的藥品包裝、標簽及使用說明書中的［成份］或［主要成分］項下必須明確注明“人工麝香” ? 2023年 3月頒布新的《藥品注冊管理辦法》 － 2023年 5月 1日起實施 ? 2023年 7月 1日新版藥典實施 ? 2023年８月“關于做好處方藥與非處方藥分類管理實施工作的通知” －從 2023年 1月 1日起，全面實行藥品分類管理 ? 2023年 8月“關于進一步實施生物制品批簽發(fā)工作的通知” － 自 2023年 1月 1日起，對所有預防用疫苗類制品實施批簽發(fā)。在幾次對比同期檢查員記錄和相應批記錄后，我們發(fā)現(xiàn)兩者之間有許多偏差 ? 某天， QA檢查員對 ***設備的溫度記錄是 0℃ ，批記錄卻顯示溫度從未達到 0℃ ，事實上規(guī)定溫度范圍為 1220 ℃ ? 使用 PH值 PH計進行校正，然而，此 PH計卻被用于測量 PH目標值為 12的某物質 ? **活性成分某些批次的紅外鑒別測試并沒有實際進行，分析員只是簡單的采用了先前的光譜而每次改變批號 ? 對含有金屬顆粒而被退貨的 ****批次產品調查中，沒有提到防止今后再發(fā)生的措施 ? 某企業(yè)有史以來僅進行了一次系統(tǒng)適應性測試，并非按照 USP（美國藥典）規(guī)定，每次藥品測試時進行系統(tǒng)適應性測試 ? 用于初始安裝或者關鍵儀器部件替換的焊接沒有檢查光潔度或其他可接受的評估標準。 ? 分析判斷能力。 跟蹤檢查報告的審核 省藥品認證中心對跟蹤檢查報告進行技術審核后 ， 報省食品藥品監(jiān)督管理局審定 ， 向被檢查企業(yè)發(fā)放 《 藥品 GMP認證跟蹤檢查意見 》 。 其中生物制品 、 國家局或省局受理的有因舉報以及省局認為需要由省里組織跟蹤檢查的企業(yè)由省藥品認證中心組織進行現(xiàn)場檢查 ， 其它藥品生產企業(yè)跟蹤檢查委托各市 、 州藥監(jiān)局組織進行現(xiàn)場檢查 （ 具體跟蹤檢查企業(yè)名單由省藥品認證中心統(tǒng)一下達 ） 。 2. 水系統(tǒng)（純化水、注射用水）的清洗、滅菌周期制定要合理，符合生產實際情況 3. 潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)測周期要根據不同檢測項目區(qū)別對待，滅菌周期要科學合理 4. ? 倉庫的儲存條件要符合規(guī)定。 對藥品生產過程存在的質量問題的分析 ? 對原料控制存在的問題： 中藥材質量沒有保證，以次充好、以假亂真，中藥生產的源頭缺乏有效的控制，導致成品質量不合格； 中藥材不按規(guī)定進行投料，細貴藥材不投料，僅有鑒別項目的藥材少投料。 質量管理部門不能嚴格履行職責 ? 對物料購入把關不嚴，供應商審計流于形式。 ? 物料不脫外包裝直接進入潔凈區(qū)。 ? 文件缺乏擴展性，不適應企業(yè)發(fā)展要求。 ? 水池、洗手盆、地漏清潔不徹底，存在死角。 ? 純化水、注射用水不循環(huán)使用，殘余水不放盡。 ? 人員崗位調整不履行審批手續(xù)。 ? 誠信建設需要進一步加快，企業(yè)自律意識需要進一步提高。 ? 2023年開展了醫(yī)用氧、中藥飲片認證試點工作，并實現(xiàn)了零的突破 歷年認證數(shù)情況統(tǒng)計 ? 1998年 1戶企業(yè)（車間）通過 GMP達標 ? 1999年 2戶企業(yè)（車間）通過 GMP認證 ? 2023年 16戶企業(yè)（車間）通過 GMP認證 ? 2023年 28戶企業(yè)（車間）通過 GMP認證 ? 2023年 49戶企業(yè)（車間）通過 GMP認證 ? 2023年 66戶企業(yè)（車間）通過 GMP認證 ? 2023年 140戶企業(yè)（車間）通過 GMP認證 ? 2023年 106戶企業(yè)（車間）通過 GMP認證 目前全省已有 243戶企業(yè)通過 GMP認證。 ? 不重視人才，通過認證后人才流失嚴重。 空調凈化系統(tǒng)不按規(guī)定運行 ? 生產過程中不開空調，或只送風不進行溫、濕度調節(jié)。 ? 物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符。 ? 對進入潔凈區(qū)外來人員不進行控制和登記。 ? 數(shù)據記錄不完整，主要參數(shù)、數(shù)量記錄不全。 ? 生產過程靠經驗控制，隨意性強 。 ? 原料藥留樣包裝與原包裝不一致。 ? 培訓工作要深入、持續(xù)地開展，每年的培訓內容不要雷同，更不能流于形式。偏差包括：生產過程的異常情況、半成品質量不合格、環(huán)境條件發(fā)生波動、設備出現(xiàn)故障、物料平衡超出限度、檢驗結果不符合要求 ? 質量管理部門要充分履行職責，要嚴把質量關 ? 投訴、退貨、不合格處理程序和記錄要應成為檢查的重點 問題討論 你認為五年期再認證應重點檢查哪些環(huán)節(jié)？ 問題討論 人員隊伍是否穩(wěn)定 管理制度是否有效執(zhí)行 廠房、設施是否得到維護和保養(yǎng) 文件是否按規(guī)定進行了修訂 是否認真開展了再驗證 對生產過程的偏差是否進行了調查處理 質量管理部門是否履行了職責 其它還有哪些方面 第四部分 如何開展藥品 GMP認證跟蹤檢查 法律法規(guī)的要求 ? 《藥品管理法》 第六十八條： 藥品監(jiān)督管理部門應當按照規(guī)定，依據《藥品生產質量管理規(guī)范》、《藥品經營質量管理規(guī)范》，對經其認證合格的藥品生產企