【正文】 不愈。 毒性 作用： 包括 毒性反應 和其他幾種反應。 ? 在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應。 ? 例：利福平 ? 一般是可以預知的，是應該避免的。 （一）毒性反應 (toxic reaction ) 從藥理毒理學的角度而言，藥物的毒性作用包括以下幾種： 毒性作用 ? 急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經 ? 慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內分泌 新藥臨床前評價的作用： ? 急性毒性試驗：治療指數(shù)、 對機體的可能損害； ? 慢性毒性試驗：慢性毒性的靶器官、 損害可逆性。 ? 治療指數(shù)小的幾類藥物： 洋地黃類，氨基糖苷類、降糖藥（胰島素，磺酰脲類）、抗癌藥、抗凝藥（肝素）、抗心律失常藥、抗癲癇藥（苯妥英鈉）、抗高血壓藥（ b受體阻斷劑） （二）變態(tài)反應 (allergic reaction) ? 機體對藥物的不正常免疫反應，非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結合后，經過敏化過程而發(fā)生的反應。也稱過敏反應 (hypersensitive reaction)。 ? 特點：因藥因人而異，與藥物效應及劑量無關，用藥理拮抗藥解救無效。 ? 反應： 皮疹、皮炎、支氣管哮喘、過敏性血小板減少、肝腎功能損害、過敏性休克，嚴重的可致死。 ? 過敏物質： 藥物本身或代謝物或雜質。例：青霉素。與水解產物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關?，F(xiàn)用現(xiàn)配。 ? 皮膚過敏試驗： 有作用，但有局限。 詢問過敏史。慎用易引起變態(tài)反應的藥物。 ? 新藥臨床研究 可以發(fā)現(xiàn)一些有 變態(tài)反應 的藥物，但由于種屬差別，有局限性。 ? 常選 豚鼠 作實驗動物。 （三） 特異質反應 （ idiosyncrasy） ? 用藥者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應特別敏感，出現(xiàn)的反應性質可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。 ? 特點：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴重程度與劑量成比例。 ? 抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖 6磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。 （四）致癌性（ carcinogenesis） ? 屬于長期用藥產生的毒性： 遺傳毒性致癌物 非遺傳毒性致癌物 致癌 ? 可以是遲發(fā)效應： 己烯雌酚 胚胎 2030年 陰道癌 參見第 21頁 圖 14 ? 已被列入致癌物或能致癌物的有： 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、 右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、 ? 已有致癌報道： 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。 （五）生殖毒性和發(fā)育毒性 (reproductive and developmental toxicity） 生殖毒性： 針對育齡人群，用藥后對生殖系統(tǒng)及與生育相關的神經或內分泌系統(tǒng)產生的毒性。 發(fā)育毒性： 關注藥物對胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。 多代生殖毒性評價： 涉及藥物對子代生殖系統(tǒng)的影響。 （六）致突變與遺傳毒性 (mutagenesis and geic toxicity ) ? 藥物損傷遺傳物質而發(fā)生突變作用，產生對人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性） 。 ? 染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）； 遺傳物質損傷（堿基取代和移碼突變） 突變的后果 損害細胞排除。 DNA 損害 血液系統(tǒng)疾病、 癌變（致癌毒性） 畸變 （致畸毒性） 損害細胞成活。 速發(fā)性毒性作用： 治療過程中，給藥后不久出現(xiàn)的。 遲發(fā)性毒性作用： 給藥后很久才出現(xiàn)的。如乙烯雌酚。 可逆性毒性效應： 停藥或減量后可以逐漸減輕消失。 不可逆性毒性效應： 一旦出現(xiàn)，就不可逆轉。 局部毒性作用： 全身毒性作用： 藥物研制開發(fā)（臨床前研究）時如何觀察藥物的毒性作用 新藥 物臨床前藥理毒理研究的主要內容 : 一般藥理研究 急性毒性作用 長期毒性作用 特殊毒性作用 部位局部反應 毒理學研究 毒性作用 安全性藥理研究 副作用 藥物是一把雙刃劍 致病 藥理學 藥物毒理學 安全合理用藥 Pharmacology 治病 Pharmaceutical Toxicology 藥物毒性作用類別 藥物不良反應 副反應 后遺效應 停藥反應 毒性反應 變態(tài)反應 特異質反應 毒性作用 致癌性 致畸性 致突變性 藥源性疾病 第一章 總論 一、論述題 1．舉例說明藥物毒性作用的類別。 2. 試述新藥臨床前毒理學研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應注意的問題。 3. 試述修復不全導致藥物毒性的機制。 二、解釋下述概念 : 1. 藥物毒理學； 2. 治療指數(shù) （ therapeutic index）； 3. 安全范圍 (marhin of safety)；4. 毒物 (toxicant)和毒素 (toxin)； 5. 靶部位（ target site）； 6. 量反應（ graded response）； 7. 質反應（ alloronen response）； 8. 變態(tài)反應（ allergic reaction）； 9. 特異質反應（ idiosyncrasy）；（ toxic reaction）； 性作用（ delayed toxicity）； 效應（ irreversible toxic effects）； 藥物毒理學 第二講 中國醫(yī)科大學藥學院 藥物毒理學教研室 郝麗英 七、藥物毒性評價程序 （一）新藥臨床前毒理學研究的意義 ? 嚴重的藥害事件使人們認識到新藥臨床前毒理學研究的重要意義。 ? 新藥臨床前毒理學（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據(jù)，并為臨床毒副反應監(jiān)測提供重要信息。 藥害事件 沙立度胺與海豹畸形 藥物：沙立度胺，反應停； 治療妊娠嘔吐； 時間 : 1957年上市； 國家 : 德國及其他國家； 危害：海豹畸形； 意義：加強新藥臨床前藥物毒理學評價。 乙烯雌酚與少女陰道癌 ? 藥物：乙烯雌酚； ? 治療：患者母親，保胎； ? 美國， 196669年； ? 危害：少女陰道癌（ 825歲）； ? 遲發(fā)性毒性作用。 磺胺酏劑與腎臟損害 ? 藥物：二甘醇的磺胺酏劑；