i期臨床試驗-文庫吧
2025-07-20 23:06 本頁面
【正文】 生物利用度/藥代動力學(xué)（在不同的動物中）高度易變不可逆毒性不能解釋的死亡率可疑的研究設(shè)計和研究實施(如：劑量水平數(shù)目很少，劑量間隔很大，給藥組內(nèi)動物反應(yīng)差異很大)新的治療靶細(xì)胞沒有相關(guān)/合適的動物模型安全系數(shù)可以降低的情況毒理學(xué)試驗的誰和實施都具有最高水平候選藥物屬于已經(jīng)被充分表征的類別該類藥物以同樣途徑、方案給藥，給藥間隔相同相似的代謝特征和 生物利用度包括人類在內(nèi)的不同種屬具有相似的毒性特征毒性容易檢測、可逆、可預(yù)期；所有試驗動物一致顯示毒性有中等到微弱的劑量反應(yīng)關(guān)系所治療病人的疾病尚沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方法藥理學(xué)作用劑量的考慮最大推薦起始劑量確定后，應(yīng)當(dāng)將它與從動物體內(nèi)研究的藥理學(xué)有效劑量換算的人相當(dāng)劑量進(jìn)行比較如果藥理學(xué)HED小于MRSD，應(yīng)當(dāng)降低臨床起始劑量對血管擴(kuò)張劑，抗凝血劑，單克隆抗體或生長因子等藥物或生物制品，毒性可能出自過大的藥理作用，也需要根據(jù)藥理學(xué)作用HED來降低起始劑量抗腫瘤藥物用于癌癥病人的起始劑量嚙齒類動物L(fēng)D10劑量的1/10非嚙齒類動物MTD的1/10單劑量遞增試驗的最高劑量動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化量的1/10動物長期毒性試驗最大耐受劑量的1/5~1/2同類藥物或結(jié)構(gòu)相近藥物的單次給藥最大劑量藥物呈現(xiàn)飽和藥代動力學(xué)特征時AUC出現(xiàn)坪值的劑量抗癌藥物：一般以達(dá)到MTD為最高劑量劑量遞增方法在健康志愿者中的計量遞增在病人中的計量遞增在癌癥病人中的劑量遞增修改的Fibonacci法藥代動力學(xué)指導(dǎo)的遞增方法平方根方法BR p以系數(shù)2增加加速滴定設(shè)計決定健康志愿者劑量遞增步驟的因素起始劑量劑量－毒性曲線的陡峭程度起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒性劑量之間的距離藥代動力學(xué)變異性和/或非線性特征起始劑量后的暴露與毒代動力學(xué)的最高限度病人中的劑量遞增步驟與健康志愿者中的劑量遞增方案相似，如細(xì)胞因子首次應(yīng)用于人體研究時，在哮喘病人中的劑量是：,2,7和10mg沒有其他治療辦法的病人，可以接受更快的劑量遞增出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）可減緩劑量遞增出現(xiàn)劑量限制性耐受減緩或完全停止劑量遞增癌癥病人中的劑量遞增步驟修改的Fibonacci方法（最常用）藥代動力學(xué)指導(dǎo)的劑量遞增加速遞增設(shè)計癌癥病人：修改的Fibonacci劑量遞增一般用于細(xì)胞毒制劑劑量按下列方法增加100％，67％，50％，40％和33％…如果起始劑量為50mg,則后續(xù)劑量為100mg，167mg,251mg,351mg和466mg可以推薦用于臨床前劑量－毒性曲線陡峭的新分子實體（NME）癌癥必須作最大耐受劑量，治療劑量最靠近耐受劑量健康志愿者單劑量耐受性試驗一個劑量水平需10天左右我國新藥臨床研究指導(dǎo)原則規(guī)定，每位受試者只用一種劑量，不得再次用其他劑量。從起始劑量開始試驗。劑量采用遞增方式。一般每一劑量水平6－8例，雙盲隨機(jī)分配其中1－2例使用安慰劑。使用盲法及安慰劑對照有利于判斷不良事件是否與藥物有關(guān)，避免受知情同意書所列不良反應(yīng)或風(fēng)險的影響。一個劑量水平試驗結(jié)束，確定本次試驗劑量安全后，方繼續(xù)下一個較高劑量的試驗。一個劑量需十天左右。試驗在達(dá)到設(shè)計的最大劑量后結(jié)束；或因1/31/2對象發(fā)生2級或2級以上不良事件而終止。癌癥：藥代動力學(xué)指導(dǎo)的劑量遞增。平方根法：（1）、動物最大耐受量的AUC對人首劑量后AUC率的平方根。（2）、修改的Fibonacci法以因子2增加：評價給藥后的AUC，以倍數(shù)2增加而達(dá)到動物最大耐受劑量。健康志愿者：繼續(xù)下一個較高劑量的標(biāo)準(zhǔn)前一個劑量水平中沒有危重不良事件（與研究藥物無關(guān)的不良事件除外）生命指征沒有臨床上的明顯改變，或在前一個治療的志愿者中出現(xiàn)毒性指征和癥狀者不多于1/3（WHO或NCL建議的急性或亞急性毒性分級中的2級）。在治療后24小時，臨床分析數(shù)據(jù)未顯示有與治療可能相關(guān)的毒性（WHO急性或亞急性毒性分級高于2）。如果根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)不能進(jìn)行下一個較高劑量研究，應(yīng)由臨床研究者與申辦者磋商決定。臨床數(shù)據(jù)收集：病例記錄表試驗前：病史，體檢結(jié)果和實驗室分析結(jié)果，納入或排除標(biāo)準(zhǔn)檢查表，對志愿者參加研究的認(rèn)可。試驗中：真正服藥時間，取樣時間和樣品采集時間，生命和ECGｓ，臨床癥狀，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的檢查和實驗室分析結(jié)果。不良反應(yīng)伴隨用藥試驗結(jié)束后：體檢和試驗室檢查結(jié)果。包括：
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