【正文】 于該類患者。主動脈瓣或二尖瓣狹窄、阻塞性肥厚性心肌病患者使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。服用本品期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血鉀水平，尤其腎功能不良和/或心力衰竭的患者。與保鉀類利尿藥、鉀離子補充劑、含鉀的鹽替代品或可升高血鉀水平的其它藥物(肝素等)合用可致血清鉀水平升高，因此與這些藥物合用應(yīng)謹(jǐn)慎。膽道阻塞性疾病或嚴(yán)重肝功障礙的患者，本品清除率可降低。該類患者服用本品應(yīng)慎重。本品含有山梨醇，遺傳性果糖耐受不良的患者不宜服用本品。本品的療效在黑人低于其它人種，這可能與黑人高血壓人群的低腎素狀態(tài)占較高優(yōu)勢有關(guān)。和其它抗高血壓藥物一樣，對于缺血性心臟病或缺血性心血管疾病的患者，過度降壓可以引起心肌梗塞或中風(fēng)。第二章 生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)工藝路線 替米沙坦生產(chǎn)以4甲基2正丙基1H苯并咪唑6甲酸（以下簡稱化合物1）、N甲基鄰苯二胺、4’溴甲基聯(lián)苯2甲酸甲酯等為原料，經(jīng)環(huán)合（中間產(chǎn)物4甲基2正丙基6(1甲苯1H苯并咪唑2基）1H苯并咪唑【以下簡稱化合物2】的制備）、取代（中間產(chǎn)物4{【4甲基6(1甲基1H苯并咪唑2基)2正丙基1H苯并咪唑1基】甲基}聯(lián)苯2甲酸甲酯（以下簡稱化合物3）的制備）、水解（替米沙坦的制備）等過程制得。主要反應(yīng)式如下： 生產(chǎn)工藝操作過程 環(huán)縮合反應(yīng)式及操作步驟環(huán)縮合反應(yīng)式及操作步驟如表21：表21環(huán)縮合反應(yīng)式及操作步驟收率原輔料分子量純度密度（kg/l)%N甲基鄰苯二胺98%化合物198％1，2丙二醇7690%無水乙醇46% 操作步驟：向反應(yīng)釜中加入N甲基鄰苯二胺鹽酸鹽和化合物1，加入l，2—丙二醇，通氮氣5 min后開始加熱至回流溫下反應(yīng)20h，反應(yīng)液呈墨綠色，反應(yīng)完后加入冰水，析出固體，過濾，固體用無水乙醇溶解，活性碳脫色，減壓蒸除乙醇，得到白色固體，產(chǎn)率71. 2％。 取代反應(yīng)式及操作步驟表22取代反應(yīng)式及操作步驟收率原輔料分子量純度密度82%DMF 99％化合物2叔丁醇鉀99％ 4溴甲基聯(lián)苯2甲酸甲酯98％二氯甲烷99％ 98％ 操作步驟：向反應(yīng)釜中加入二甲基甲酰胺(DMF)和化合物2，于冰水浴條件下加入叔丁醇鉀，攪拌30 min后，加入4溴甲基聯(lián)苯2甲酸甲酯，室溫下反應(yīng)10 h，倒入冷水中，攪拌后用二氯甲烷萃取，合并有機相，水洗有機相，無水干燥，減壓除去二氯甲烷，得到白色固體，產(chǎn)率82％。 水解反應(yīng)式及操作步驟收率原輔料分子量純度密度86%甲醇%冷NaOH4010%冷鹽酸14%化合物3528 操作步驟：化合物3，甲醇和10％的NaOH冷溶液混合，加熱回流反應(yīng)2 h，冷卻，過濾，減壓蒸除甲醇，用14％的冷鹽酸調(diào)節(jié)pH到5，析出大量白色絮狀沉淀，過濾，干燥，得到白色固體，產(chǎn)率86％[6]。 包裝操作步驟：將合格成品制成塊狀后，粉碎包裝或切片包裝入庫。 工藝流程框圖結(jié)合工藝描述，為了定性地表現(xiàn)工藝過程，繪制了工藝流程框圖，見附錄二?！叭龔U”處理及綜合利用 廢氣由于生產(chǎn)過程會有乙醇蒸汽和甲醇蒸汽，一定要經(jīng)過冷凝回收利用。 廢水廢水主要為水解反應(yīng)產(chǎn)生的酸性廢水，主要酸性物質(zhì)為HCl，可將廢水集中到環(huán)保處理池，中和調(diào)節(jié)pH至7后排放。 廢渣本產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中，產(chǎn)生的廢渣產(chǎn)量很少，可直接交廢渣處理工廠處理。第三章 產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測 原料及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原料的各項標(biāo)準(zhǔn)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如31：表31 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名稱性狀檢測項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)N甲基鄰苯二胺白色結(jié)晶粉末熔點/℃22℃主含量/%98%密度(g/cm3)化合物1白色固體熔點/℃300℃主含量/%≥99%水分/%≤4溴甲基聯(lián)苯2甲酸甲酯主含量/%≥98%水分/%≤熔點/℃56℃ 中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)見表32：表32 中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名 稱項 目標(biāo) 準(zhǔn)檢驗方法中間體化合物2外觀白色固體含量≥99%非水滴定法濕度≤20%干燥失重法水分≤%熔點300℃閃點儀化合物3外觀白色固體含量≥99%非水滴定法水分≤%干燥失重法 產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)品名：替米沙坦規(guī)格：40mg/片 技術(shù)指標(biāo)外觀：白色或類白色結(jié)晶性粉末含量：≥%水分：≤%密度： g/cm3第四章 物料衡算 計算方法與原則 物料衡算的目的 生產(chǎn)工藝流程框圖只是定性地表示，在由原料轉(zhuǎn)變成最終產(chǎn)品的過程中，要經(jīng)過哪些過程及設(shè)備，在圖中一般以橢園框表示化工過程及設(shè)備，用線條表示物料管線及公用系統(tǒng)管線，用方框表示物料。這種框圖只有定性的概念，沒有定量的概念，只有經(jīng)過車間物料衡算，才能得出進(jìn)入與離開每一過程或設(shè)備的各種物料數(shù)量、組分，以及各組分的比例，這就是進(jìn)行物料衡算的目的。車間物料衡算的結(jié)果是車間能量衡算、設(shè)備選型、確定原材料消耗定額、進(jìn)行化工管路設(shè)計等各種設(shè)計項目的依據(jù)。對于已經(jīng)投產(chǎn)的生產(chǎn)車間，通過物料衡算可以尋找出生產(chǎn)中的薄弱環(huán)節(jié)，為改進(jìn)生產(chǎn)、完善管理提供可靠的依據(jù)，并可以作為檢查原料利用率及三廢處理完善程度的一種手段。 物料衡算的依據(jù) 在進(jìn)行車間物料衡算前，首先要確定生產(chǎn)工藝流程示意框圖，此圖限定了車間物料衡算的范圍，以指導(dǎo)設(shè)計計算既不遺漏，也不重復(fù)。其次要收集必需的數(shù)據(jù)、資料，如各種物料的名稱、組成及含量；各種物料之間的配比，主、副反應(yīng)方程式、主要原料的轉(zhuǎn)化率、總收率及各部收率等。本設(shè)計中物料衡算部分中的物料組成、含量及投料比主要來源于《替米沙坦及其類似物的合成和生物活性研究》。 物料衡算基準(zhǔn)本設(shè)計中的化工過程均屬間歇操作過程，其計算基準(zhǔn)是將車間所處理的各種物料量折算成以批數(shù)計的平均值，從起始原料的投入到最終成品的產(chǎn)出，按批數(shù)平均值計將恒定不變。由合成工藝?yán)锓磻?yīng)方程式各物質(zhì)的摩爾比進(jìn)行計算，以此為基礎(chǔ)就完成車間物料衡算。 替米沙坦合成工藝收率及所有原材料物性工藝參數(shù)各工段物質(zhì)參數(shù)見表41：表41 各工段物質(zhì)參數(shù)工段收率原輔料分子量質(zhì)量比含量含雜質(zhì)密度Kg/l環(huán)縮合%N甲基鄰苯二胺98%2%化合物1199%1%1，2丙二醇90%10%無水乙醇%%活性炭醫(yī)用級冰水符合藥典標(biāo)準(zhǔn)取代反應(yīng)82%DMF99%1%化合物21叔丁醇鉀99%1%4’溴甲基聯(lián)苯2甲酸甲酯98%2%二氯甲烷99%1%98%2%冷水20符合藥典標(biāo)準(zhǔn)水60符合藥典標(biāo)準(zhǔn)水解86%甲醇%%冷NaOH10%90%冷鹽酸14%86%化合物31粉碎包裝總收率=單程收率=縮合工段收率取代工段收率水解工段總收率粉碎包裝工段總收率=100%=%替米沙坦產(chǎn)品的純度：替米沙坦實際純品日產(chǎn)量=替米沙坦年產(chǎn)量純度/（工作日1）=15000（3011）=注：由于第一天沒有出料，102天出料101批，所以計算實際產(chǎn)量時出料1021=101批替米沙坦理論純品日產(chǎn)量=實際純品日產(chǎn)量/單程收率= 替米沙坦合成工藝年產(chǎn)量及工作日根據(jù)計算，年產(chǎn)量及工作日見表42。表42 年產(chǎn)量及工作日表年產(chǎn)量（kg）工作日實際日產(chǎn)純品替米沙坦（kg）理論日產(chǎn)純品替米沙坦量（kg）15000301 環(huán)合工段物料衡算原料A即N甲基鄰苯二胺，單位：kg環(huán)合工段物料衡算見表43。表43 環(huán)合工段物料衡算①進(jìn)料量化合物1純品投料量=日產(chǎn)理論替米沙坦量化合物1分子量/替米沙坦分子量 =化合物1投料量=化合物1純品投料量/含量=化合物1中雜質(zhì)量=原料A投料量原料A投料量(純）=原料A投料量=化合物1投料量質(zhì)量比=原料A純品投料量=原料A投料量含量=原料A中的雜質(zhì)量=投料量投料量（純）=1,2—丙二醇投料量=化合物1投料量質(zhì)量比=1,2—丙二醇純品投料量=1,2—丙二醇投料量含量=1,2—丙二醇中雜質(zhì)量=投料量純量=冰水投料量（純）=化合物1投料量質(zhì)量比=無水乙醇投料量=化合物1投料量質(zhì)量比=無水乙醇純品投料量=無水乙醇投料量含量=無水乙醇中雜質(zhì)量=投料量投料（純）=②出料量化合物1的反應(yīng)量=化合物1純品投料量環(huán)合轉(zhuǎn)化率=化合物1的殘留量=化合物1純品投料量化合物1的反應(yīng)量=原料A反應(yīng)量=化合物1反應(yīng)量原料A分子量/化合物1分子量=原料A殘留量=原料A純品的投料量原料A反應(yīng)量=化合物2生成量=化合物1反應(yīng)量化合物2 Mr/化合物1 Mr=水的生成量=化合物1反應(yīng)量2水Mr/化合物1 Mr=水的總量=冰水的投料量+水的生成量=環(huán)合段總雜質(zhì)量=化合物1中雜質(zhì)量+原料A中雜質(zhì)量+1,2—丙二醇中雜質(zhì)量+無水乙醇中雜質(zhì)量= ③ 環(huán)合工段進(jìn)出料平衡通過計算，環(huán)合工段的各種物料進(jìn)出量見表44。表44環(huán)合工段進(jìn)出料平衡進(jìn)料物名稱質(zhì)量/kg含量出料物名稱質(zhì)量/kg含量活性炭活性炭原料A殘原料A化合物1殘化合物11，2丙二醇?xì)?,2丙二醇無水乙醇化合物2冰水水無水乙醇雜質(zhì)合計1合計1 取代反應(yīng)工段物料衡算原料B即4溴甲基聯(lián)苯2甲酸甲酯，單位：kg取代反應(yīng)工段物料衡算見表45。表45取代反應(yīng)工段物料衡算①進(jìn)料量化合物2進(jìn)料量=DMF投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=DMF純品投料量= DMF投料量含量=DMF雜質(zhì)量=DMF投料量 DMF純品投料量=叔丁醇鉀投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=叔丁醇鉀純品投料量= 叔丁醇鉀投料量含量=叔丁醇鉀雜質(zhì)量=叔丁醇鉀投料量 叔丁醇鉀純品投料量=原料B投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=原料B純品投料量=原料B投料量含量=原料B雜質(zhì)量=原料B投料量 原料B純品投料量=二氯甲烷投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=二氯甲烷純品投料量=二氯甲烷投料量含量=二氯甲烷中雜質(zhì)量=投料量純量=冷水投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=水的投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=②出料量化合物2的反應(yīng)量=化合物2進(jìn)料量取代反應(yīng)轉(zhuǎn)化率=化合物2的殘留量=化合物2進(jìn)料量化合物2的反應(yīng)量=原料B反應(yīng)量=化合物2反應(yīng)量原料B分子量/化合物2分子量=原料B殘留量=原料B純品投料量原料B反應(yīng)量=化合物3生成量=化合物2反應(yīng)量化合物3 Mr/化合物2 Mr=溴化氫生成量=化合物2反應(yīng)量溴化氫Mr/化合物2 Mr=水的總排出量=冷水投料量+水的投料量=二氯甲烷排出量=純二氯甲烷投料量=叔丁醇鉀排出量=純叔丁醇鉀投料量=DMF排出量=純DMF投料量=取代反應(yīng)工段總雜質(zhì)量=原料B中雜質(zhì)量+二氯甲烷中雜質(zhì)量+DMF雜質(zhì)量+叔丁醇鉀雜質(zhì)量= ③環(huán)合工段進(jìn)出料平衡通過計算，環(huán)合工段的各種物料進(jìn)出量見表46。表46 取代反應(yīng)工段進(jìn)出料平衡進(jìn)料物名稱質(zhì)量/kg含量出料物名稱質(zhì)量/kg含量DMF水相水化合物2殘叔丁醇鉀叔丁醇鉀溴化氫原料B雜質(zhì)二氯甲烷有機相化合物3冷水殘化合物2水殘原料B殘二氯甲烷殘DMF合計1合計1 水解工段物料衡算水解工段物料衡算見表47。表