【正文】 2022, Beijing 質(zhì)量資料 / 第二部分 原料藥部分可選用下列三種方式提交資料，依照優(yōu)先次序 1. EDQM 頒發(fā)的 歐洲藥典適用性證書 （ CoS，又稱 CEP）， 及所有相關(guān)附件 2. 由 API生產(chǎn)企業(yè) 提供的原料藥主控文件（ APIMF），包含第二部分的所有要求的信息， 以 CTD的格式 3. 依照 WHO仿制藥品指導(dǎo)原則 第二部分 的規(guī)定來提交完整、詳細(xì)的 API 信息 Slide 12 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing 質(zhì)量資料 / 第二部分 . Nomenclature 命名 . Properties of the API 性質(zhì) . Site(s) of manufacture 生產(chǎn)地點(diǎn) . Route(s) of synthesis 合成工藝 . Specifications 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) . Container closure system 包裝材料 . Stability testing 穩(wěn)定性 Slide 13 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing 質(zhì)量資料 / 第二部分 PQ藥品質(zhì)量 第二部分 CTD 通用技術(shù)文件 Nomenclature Properties of API (s) General Properties pharmacopoieal Eluciation of structure nonpharmacopieal General Information Nomenclature Structure General Properties Site(s) of Manufacture Route(s) of synthesis manufacturing process Impurities Manufacture Manufacturer Description of manufacturing process Control of materials Control of critical steps and intermediates Process validation Manufacturing process development Characterisation Elucidation of structure Impurities Specifications Control of Drug Substance Reference Standards or Materials Container Closure System Stability testing Container Closure System Stability testing Slide 14 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing 質(zhì)量資料 / 第二部分 ? 仿制藥指導(dǎo)原則正在修訂中 . ? 將采用通用技術(shù)文件 CTD 的格式 ? 因此原料藥部分按照 CTD 格式進(jìn)行介紹 General Information 基本信息 Manufacture 生產(chǎn) Characterisation 特性鑒定 Control of Drug Substance 質(zhì)量控制 Reference Standards or Materials 標(biāo)準(zhǔn)品 Container Closure System 包裝材料 Stability testing 穩(wěn)定性 Slide 15 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing General Information 基本信息 Nomenclature 命名 國際非專利名稱 (INN), 化學(xué)名稱 , 化學(xué)文摘號(hào) (CAS) No., 其他如 BAN, USAN… Structure 結(jié)構(gòu) – 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 , 立體構(gòu)型 , 分子式 及分子量 Slide 16 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing General Information 基本信息 General properties 性質(zhì) – 物理描述 – 水溶液中的溶解度 (生理 pH), 有機(jī)溶劑中的溶解度 – 固體狀態(tài) /晶型 ( 多晶型 , 包括 溶劑化物 /水合物 , 無定型 ) – 吸濕性 – 粒度 , 等 這些性質(zhì)會(huì)影響到制劑的處方，生產(chǎn)工藝選擇及療效 Slide 17 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing Manufacture 生 產(chǎn) （合成） ? 生產(chǎn)企業(yè)的信息 ? 工藝流程圖 ? 合成過程的描述， 包括起始原料，試劑，溶劑，催化劑，關(guān)鍵步驟，再處理 ,以及所采取的過程控制以確保所生產(chǎn)的原料藥質(zhì)量一致 ? 給出起始原料及其他原料的來源 , 質(zhì)量控制 ? 當(dāng)合成路線僅包含有限步驟， 例如僅含有 1到 3 步時(shí)，應(yīng)給出起始原料的詳細(xì)的合成路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) Slide 18 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing Manufacture 生 產(chǎn) （合成） ? 討論關(guān)鍵步驟，過程控制及標(biāo)準(zhǔn)是如何確立的并說明理由。對(duì)關(guān)鍵中間體進(jìn)行討論 。 ? 對(duì)生產(chǎn)過程的驗(yàn)證進(jìn)行描述及評(píng)價(jià) ? 摘要說明研發(fā)過程中對(duì)生產(chǎn)工藝的改變，并討論其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量一致性的影響。如果用于非臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的批次受到工藝改變的影響，應(yīng)加以討論。 Slide 19 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing Characterisation 特 性 ?摘要說明藥物結(jié)構(gòu)的確證 對(duì)于藥典收載的原料藥 與藥典對(duì)照品進(jìn)行對(duì)比確定結(jié)構(gòu)即可， 如采用對(duì)比 IR圖譜 Slide 20 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing Characterisation 特性 雜質(zhì)分析 ? 指出可能存在的及實(shí)際存在于產(chǎn)品中的來自合成過程或降解的雜質(zhì)，并給出他們的來源 :如 ? 起始原料中帶入的雜質(zhì) ? 未反應(yīng)完全的起始原料 ? 未反應(yīng)完全的中間體 ? 反應(yīng)副產(chǎn)物 ? 降解產(chǎn)物 ? 殘留的試劑， 催化劑， 溶劑 ? 給出用于生產(chǎn)非臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)，毒理研究， 穩(wěn)定性試驗(yàn)所用批次的原料的雜質(zhì)水平 ? 證明所確定雜質(zhì)限度的合理性 , 必要時(shí)應(yīng)基于安全性及毒性試驗(yàn)的數(shù)據(jù) . ICH Q3A Slide 21 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing Control of Drug Substance 質(zhì)量控制 ? 給出原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法及方法學(xué)驗(yàn)證的資料 對(duì)于藥典收載的原料藥 ? 應(yīng)符合現(xiàn)行藥典的標(biāo)準(zhǔn) 最低要求 , EP/BP, USP ? 應(yīng)增加藥典標(biāo)準(zhǔn)中未包含的，但對(duì)所申報(bào)制劑而言需要控制的關(guān)鍵指標(biāo)，如 – 粒度分布，晶型 – 與所用的合成路線相關(guān)的雜質(zhì) ,確定藥典的方法能否控制，若不能，建立新方法 – 殘留溶劑 ? 藥典的方法不需進(jìn)行全面的驗(yàn)證，但應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，如專屬性，精密度 Slide 22 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing Reference Standards or Materials 對(duì)照品 ? 藥典收載的原料藥 : 采用藥典標(biāo)準(zhǔn)品作為一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品 (USP, Ph. Eur., Int. Ph.) ? 非藥典收載的原料藥 給出一級(jí)對(duì)照品及工作對(duì)照品的建立及標(biāo)化 ? 給出檢驗(yàn)報(bào)告， 及儲(chǔ)存條件及使用期限 Slide 23 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2022, Beijing Container closure system 包裝材料 ? 描述所用的包裝材料， 內(nèi)包裝及外包裝 ?