【正文】 液系統(tǒng)由配液罐、鈦過濾器、 過濾器及閥門、管路，稀配罐、 過濾器及閥門、管路、終端 ，均使用 316L不銹鋼材質，此材質耐酸、耐堿，不脫落顆粒物，不與藥物發(fā)生化學反應，對人體無害。. 為了防止生產過程中的交叉污染及保證產品的無菌、熱原水平的可控性，除了對配液系統(tǒng)進行清潔后的效果驗證外，還須進行滅菌效果及系統(tǒng)存放過程的驗證。. 清潔效果的驗證以系統(tǒng)最終淋洗水作為清潔驗證的取樣樣品，以系統(tǒng)冷凝水在線滅菌的純蒸汽作為滅菌效果驗證的取樣樣品，且對取樣方法及檢驗方法進行方法驗證，以保證它的可靠性和靈敏度等能夠滿足清潔驗證中的檢驗要求。. 根據(jù)生產產品的生產批量及藥物溶解度來確定清潔驗證的參照產品。. 在進行完生產批次的清潔驗證后，每次驗證的所有驗證項目均需符合可接受標準的要求。當清潔驗證取樣完成后，必須按照清潔程序再次對系統(tǒng)重新進行清潔，以保證所有來自驗證過程中的殘留物完全棄去。8 / 367. 驗證實施前提條件. 各相關人員已經經過崗位培訓且考核合格，見人員培訓及考核確認記錄（附件 1） 。附件編號 檢查項目 是否符合標準附件 1 人員培訓及考核確認記錄 是□ 否□檢查人： 日期： 年 月 日審核人： 日期： 年 月 日. 驗證過程中所有與操作、設備、檢驗有關的操作方法、清潔方法、維護保養(yǎng)規(guī)程已編制完成并有相應的審批，所涉及的生產設備、檢驗儀器均已經過驗證。見驗證相關文件確認記錄（附件 2）附件編號 檢查項目 是否符合標準附件 2 驗證相關文件確認記錄 是□ 否□檢查人： 日期： 年 月 日審核人： 日期： 年 月 日. 實施驗證前，與驗證有關的所有設備、儀器均進行了確認；衡器、量具均已校驗，且在校驗效期以內，見檢驗儀器、設備及計量器具確認記錄（附件 3）附件編號 檢查項目 是否符合標準附件 3 檢驗儀器、設備及計量器具確認記錄 是□ 否□檢查人： 日期： 年 月 日審核人： 日期： 年 月 日8. 人員確認 驗證小組成員和所有參與測試的人員均經過驗證方案的培訓，記錄在驗證方案培訓簽到表中（附件 4） 。附件編號 檢查項目 是否符合標準附件 4 驗證方案培訓簽到表 是□ 否□檢查人： 日期： 年 月 日審核人： 日期： 年 月 Comment [A3]: 9 / 36日9. 風險評估經驗證小組人員共同對配液系統(tǒng)的清潔方法進行了風險評估，對存在的質量風險提出了預防和糾正措施建議，具體見下表：風險因素 風險 影響現(xiàn)有控制措施可能性P嚴重性S檢測性D風險優(yōu)先數(shù)RPN風險級別建議采取措施未按規(guī)定進行操作 2 4 3 24 中人員操作 操作的順序與規(guī)定不符產品交叉污染，設備污染制訂清潔操作規(guī)程對人員進行培訓 2 4 3 24 中加強人員培訓，尤其是新員工和轉崗員工的培訓要求每個清潔操作的人員參與清潔驗證設備設備出現(xiàn)故障，實施清潔的參數(shù)與要求不符不能徹底清潔制訂設備的維修保養(yǎng)規(guī)程設備再確認增加對清潔性能的確認2 4 1 8 低/清潔方法采用該方法不能徹底對系統(tǒng)進行清潔產品交叉污染，設備污染清潔完成后進行目檢 3 5 4 60 高對清潔方法進行驗證并根據(jù)實施情況進行再驗證待清潔放置時間過長產品殘留于設備中，交叉污染，微生物滋生在規(guī)程中規(guī)定待清潔放置時間3 5 3 45 高 在進行清潔驗證是對規(guī)定的待清潔時間進行確認關鍵清潔時間設備清潔后滅菌時間設備潮濕，微生物滋生規(guī)定清潔后立即滅菌 2 5 3 30 中 加強人員培訓，設備滅菌后放置時間超過有效期，微生物滋生在規(guī)程中規(guī)定滅菌后的放置時間3 5 3 45 高在設備使用前確認滅菌時間在進行清潔驗證時對規(guī)定的滅菌后放置時間進行確認清潔驗證結果與殘留量的真實值有可接受的偏差對于驗證測定接近限度的結果，在實際應用中有可能超標清潔交果未達到預期值，在實際應用中有可能超標對清潔驗證采用的取樣和檢驗方法進行驗證4 1 1 4 低 制定限度時加入安全因子測定的結果用回收因子修正評估人： 日期： 年 月 日10 / 36根據(jù)風險評估，我們擬定了驗證內容。10. 驗證時間安排驗證方案執(zhí)行時間：****年 **月 **日 至****年 **月 **日。驗證報告起草時間：****年 **月 **日 至****年 **月 **日。11. 驗證內容. 根據(jù)我公司生產的品種在水中的溶解度，確認為生化制品骨肽注射液，做為配液系統(tǒng)清潔驗證的品種： 其他品種的溶解度詳見下表：品名 內包裝形式 類型 藥液濃度氧化樟腦注射液 西林瓶 化學藥品鹽酸消旋山莨菪堿注射液 西林瓶 化學藥品鹽酸林可霉素注射液 西林瓶 化學藥品鹽酸昂丹司瓊注射液 安瓿 化學藥品胸腺肽注射液 安瓿 生化藥品香丹注射液 西林瓶 中藥藥品烏頭注射液 西林瓶 中藥藥品維生素 C 注射液 安瓿 化學藥品維生素 B6注射液 安瓿 化學藥品維生素 B12注射液 安瓿 化學藥品三磷酸腺苷二鈉注射液 西林瓶 化學藥品乳糖酸阿奇霉素注射液 西林瓶 化學藥品葡萄糖注射液 西林瓶 化學藥品葡萄糖酸鈣注射液 西林瓶 化學藥品尼莫地平注射液 安瓿 化學藥品氯化鉀注射液 西林瓶 化學藥品鹿茸精注射液 安瓿 中藥藥品硫酸慶大霉素注射液 西林瓶 化學藥品克林霉素磷酸酯注射液 西林瓶 化學藥品11 / 36肌苷注射液 西林瓶 生化藥品肌氨肽苷注射液 安瓿 生化藥品環(huán)磷腺苷葡胺注射液 安瓿 化學藥品骨肽注射液 安瓿 化學藥品更昔洛韋注射液 安瓿 化學藥品肝水解肽注射液 西林瓶 生化藥品氟羅沙星注射液 安瓿 化學藥品呋塞米注射液 安瓿 化學藥品酚磺乙胺注射液 西林瓶 化學藥品二乙酰氨乙酸乙二胺注射液 西林瓶 化學藥品. 清潔操作： . 清潔效果測試程序：按照物品清單，將驗證用物品準備齊全，需要滅菌的物品在正常生產狀態(tài)下進行滅菌，詳見下表：第一步、配制崗位人員，生產結束后對配液系統(tǒng)進行 5 分鐘預清洗，清洗水全部排掉后，將鈦濾器內鈦棒取出，對鈦棒及濾殼進行刷洗和沖洗干凈后，重新裝回配液系統(tǒng)上；所有濾芯濾器均按按《******自動完整性測試儀使用、維護保養(yǎng)標準操作規(guī)》 、 《濾膜、濾芯使用標準操作規(guī)程》進行在線完整性測試。第二步、配制崗位人員，按《配液系統(tǒng)清潔標準操作規(guī)程》 ，對整個配液系統(tǒng)進行了在線的清洗工作，主要包括濃配罐、鈦濾器、 濾芯濾器、管路及閥門部份；稀配罐、 濾芯濾器、管路及閥門，及終端 濾芯濾器。操作人： 年 月 日 復核人： 年 月 日QA 人員： 年 月 日Comment [A4]: 為什么用 8小時？12 / 36 在正常生產中使用配液系統(tǒng)，使用后視檢污染的狀態(tài)，將系統(tǒng)保持該狀態(tài) 8小時，然后進行清潔效果測試。填寫藥液配液系統(tǒng)清潔驗證前檢查記錄（附件 5）和參照生產批清潔驗證過程記錄（附件 6） 。車間人員檢查每一步操作，填寫藥液配液系統(tǒng)清潔操作確認記錄（附件 7） ；車間操作人員對清潔后的配液系統(tǒng)進行最后的視檢，同時填寫附件 8。附件編號 檢查項目 是否符合標準附件 5 藥液配液