【正文】 服用制劑數(shù)Dd/片2000009600250000122500009200000925000012362500001224200000123000001215000032產(chǎn)品設備設備面積羅漢果止咳片黃藤素片五酯片蓮芝消炎片喉舒寧片穿心蓮片金果飲咽喉片痔炎消片槽形混合機20700********搖擺式制粒機8600********沸騰干燥機22600********多向運動混合機55200********旋轉(zhuǎn)式壓片機8000********高效包衣機62800********泡罩包裝機4500********SA（cm2）182400182400182400182400182400182400182400182400182400注：*表示使用設備綜合以上幾種因素的影響，選擇五酯片作為清潔驗證的產(chǎn)品，在生產(chǎn)該產(chǎn)品結束后進行設備清潔驗證。2. 需監(jiān)測設備設施設備名稱最難清潔部位CH380槽形混合機漿葉YK160EB搖擺式顆粒機旋轉(zhuǎn)筒2型沸騰干燥機攪拌器EYH3000型二維運動混合機內(nèi)壁ZP35D、ZP35B旋轉(zhuǎn)式壓片機模圈BG150型高效包衣機包衣機滾筒DPB250F泡罩包裝機給藥系統(tǒng)在五酯片每個生產(chǎn)工序生產(chǎn)結束后，按每個設備清潔標準操作規(guī)程進行清潔，目測。① 設備內(nèi)表面光潔、干凈、無可見污物、無前批生產(chǎn)遺留物。② 用干凈濕潤棉簽擦拭設備表面，棉簽應無污跡。2. 化學檢測參照由國家食品藥品監(jiān)督管理局組織編寫的《藥品生產(chǎn)驗證指南 2003》的相關方法和內(nèi)容，殘留限度標準的設定如下：①五酯片的油性及粘性較大，水溶性小，是我公司最難清潔的品種，因此生產(chǎn)車間設備清潔驗證我們選擇五酯片作參照產(chǎn)品。實驗表明五酯片所含7種有效成分（五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲、酯乙）對CCL乙醇等化學毒物引起的肝損傷及自身免疫性肝損傷有全面保護作用。所以選擇總木脂素為清潔殘留活性成份的檢查項目。MTDD=每次給藥片數(shù)每片有效成分含量每日最少給藥次數(shù)五酯片MTDD=3 mg3 = mg②產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中使用設備和產(chǎn)品對設備的接觸面積設備名稱表面積（cm2）設備名稱表面積（cm2）槽形混合機20700多向運動混合機55200搖擺式制粒機8600旋轉(zhuǎn)式壓片機8000沸騰干燥機22600高效包衣機62800泡罩包裝機4500SA（cm2）182400③活性物質(zhì)殘留限度計算產(chǎn)品名稱最小生產(chǎn)批量 B/片日最多服用制劑數(shù)Dd/片表面殘留物限度200000925000012250000920000092500001225000012200000123000001215000032備注：任何產(chǎn)品不能受到前一產(chǎn)品帶來超過其1/1000的最低日劑量的污染。Ld= MTDD/1000U/Dd1/ SA1000 單位：μg/cm2其中：Ld：表面殘留限度MTDD：最低日治療劑量U：理論成品數(shù) Dd：日最大使用成品（制劑數(shù)）SA：總表面積③ 根據(jù)上表的計算結果，若設備在最差條件下能通過清潔驗證，則可判定設備清潔規(guī)程的可行，故制定表面殘留物限度為：≤：前五酯片生產(chǎn)后，經(jīng)按照相關清潔SOP清潔完成后，確定與之相關設備的最難清潔處，根據(jù)本系統(tǒng)設備的特點，采用擦拭法對其進行清潔效果的驗證。①取樣位置：槽形混合機漿葉、搖擺式顆粒機旋轉(zhuǎn)筒、沸騰干燥機攪拌器、二維運動混合機內(nèi)壁、壓片機模圈、包衣機滾筒、泡罩包裝機給藥系統(tǒng)。②取樣工具：滅菌棉簽（15cm）、離心管、滅菌具塞錐形瓶（25ml）、具塞錐形瓶（25ml）。③取樣面積：5cm5cm（用不銹鋼片作一個內(nèi)徑5cm5cm的模具）。④取樣步驟：ⅰ 活性物質(zhì)殘留限度檢驗用：將4支棉簽分別放入盛有75%乙醇的離心管中濕潤，并將其靠在管口上擠壓以擠去多余的溶劑，每支棉簽分別擦拭取樣25 c㎡，共擦拭取樣100 c㎡（應避免與微生物檢測取樣點重復）。擦拭時，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應覆蓋整個確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭但與前次擦拭移動方向垂直，將棉簽頭剪下放回10ml具塞錐形瓶中，樣品應貼上標簽，注明樣品名稱、批號、樣品編號、取樣人及取樣日期。棉簽擦拭取樣示意圖：ⅱ清潔劑殘留限度檢測用將4支棉簽分別放入盛有純化水的離心管中濕潤，并將其靠在管口上擠壓以擠去多余的溶劑，每支棉簽分別擦拭取樣25 c㎡，共擦拭取樣100 c㎡（應避免與微生物檢測取樣點重復）。擦拭時，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應覆蓋整個確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭但與前次擦拭移動方向垂直，將棉簽頭剪下放回純化水中，樣品應貼上標簽，注明樣品名稱、批號、樣品編號、取樣人及取樣日期。ⅲ微生物限度檢查用用無菌棉簽4支，%滅菌氯化鈉溶液濕潤后，并將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，每支棉簽分別擦拭取樣25 c㎡，共擦拭取樣100 c㎡。擦拭時，將棉簽頭按在取樣部位表面上，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應覆蓋整個確定的取樣表面，翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭但與前次擦拭移動方向垂直，%滅菌氯化鈉溶液中（20ml/瓶），中用超聲波超聲5min，吸取棉簽洗滌水1ml用倒平皿法進行試驗，30～35186。C培養(yǎng)48h，觀察菌落總數(shù)，將兩個培養(yǎng)皿菌落總數(shù)相加求平均，每個棉簽菌落總數(shù)＝（平均菌落總數(shù)總體積）/4。取樣記錄及取樣點明細表產(chǎn)品名稱南五味子藥材產(chǎn)品批號樣品序號取樣位置取樣點取樣方法介質(zhì)名稱1漿葉AAA3擦拭法75%乙醇、純化水%滅菌氯化鈉溶液2旋轉(zhuǎn)筒BBB3擦拭法75%乙醇、純化水%滅菌氯化鈉溶液3攪拌器CCC3擦拭法75%乙醇、純化水%滅菌氯化鈉溶液4內(nèi)壁DDD3擦拭法75%乙醇、純化水%滅菌氯化鈉溶液5模圈EEE3擦拭法75%乙醇、純化水%滅菌氯化鈉溶液6滾筒FFF3擦拭法75%乙醇、純化水%滅菌氯化鈉溶液7給藥系統(tǒng)GGG3擦拭法75%乙醇、純化水%滅菌氯化鈉溶液備注：每個取樣位置取三個樣，分別用于做活性物質(zhì)殘留限度檢驗用、清潔劑殘留限度檢測用、微生物限度檢查用。參考五酯片質(zhì)量標準總木脂素含