【正文】 基因工程、細胞工程、酶工程、發(fā)酵工程為代表的現(xiàn)代生物技術近20年來發(fā)展迅猛，并日益影響和改變著人們的生產和生活方式。生物制藥是現(xiàn)代生物技術在藥物研究制造領域的應用，其中最為主要的是基因工程技術。生物制藥作為生物技術研究開發(fā)和應用中最活躍、進展最快的領域，被公認為21世紀最有前途的產業(yè)之一。 世界生物醫(yī)藥市場概況 全球生物醫(yī)藥市場快速發(fā)展圖表1 19901999年全球醫(yī)藥銷售額年均增長情況數(shù)據(jù)來源：厄恩斯特－揚（美）世界各國都十分重視對生物技術制藥產業(yè)的研究和開發(fā)。雖然生物技術藥品目前在全球1500億美元的藥品市場中僅占8％，但由于其成本低、成功率高、安全可靠等優(yōu)點能彌補化學藥品的根本缺陷，使之具有極強的生命力和成長性。有關專家預測，到2003年這一市場可達到600億美元，占同期世界藥品市場總銷售額的10％以上。雖然目前生物工程藥品的銷售額占醫(yī)藥市場銷售額的比例不算大，但隨著生物藥品開發(fā)的加快和各種疑難病癥的出現(xiàn)，生物藥品的銷售額將會出現(xiàn)較快的增長。圖表2 生物藥品在全球藥品銷售額中所占比重不斷升高數(shù)據(jù)來源：厄恩斯特－揚（美）注：2003年是預計數(shù) 生物醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展變化生物制藥行業(yè)的規(guī)模在上個世紀九十年代得到飛速發(fā)展，到2000年前后，生物制藥工業(yè)的規(guī)模處于調整期之中。2001年全球生物制藥公司的總數(shù)已經達到4284家，其中622家為上市公司。圖表3 2001年全球生物制藥公司中上市公司所占比重數(shù)據(jù)來源：Ernestamp。Young20012002年期間美國上市生物醫(yī)藥公司規(guī)模減少了，2001年的344，2002年342家，減少了2家。美國是現(xiàn)代生物技術的發(fā)源地，又是應用現(xiàn)代生物技術研制新型藥物的第一個國家。多數(shù)基因工程藥物都首創(chuàng)于美國。自1971年第一家生物制藥公司Cetus公司在美國成立開始試生產生物藥品至今，又有1300多家生物技術公司(占全世界生物技術公司的三分之二)，生物技術市場資本總額超過400億美元，年研究經費達50億美元以上。在歐洲生物技術藥物市場上，1995年市場份額最大的是胰島素，為38％，但其達到了增長峰值。圖表4 歐洲5類生物技術派生市場單位：億美元數(shù)據(jù)來源：Frost＆Sullivan注：5領域為EPO、集落刺激因子、干擾素、人體胰島素和人體生長素日本在生命科學領域亦有一定建樹，目前已有65％的生物技術公司從事于生物醫(yī)藥研究，日本麒麟公司生物醫(yī)藥方面的實踐屬世界前列，新加坡政府最近宣布劃出一塊科技園區(qū)并耗巨資建設用于吸引世界幾家大的生物醫(yī)藥公司落戶。 2004年信息生物發(fā)展展望正像DNA雙螺旋結構的發(fā)現(xiàn)者沃森和克里克當初無法預見他們的重大突破一樣，預測特定階段的科技發(fā)展細節(jié)也非常困難。盡管如此，我們還是能把握科技發(fā)展的一些宏觀趨勢。可以預見，2004年，作為第一生產力的科技對經濟發(fā)展和社會進步將繼續(xù)產生深刻影響，其“雙刃劍”效應越來越明顯。雖然挫折與失敗無法避免，但科技發(fā)展仍將在各國、各界更多的重視和支持下，從多個層面上獲得一系列突破。2004年，以信息技術、生物技術、航天技術和納米技術等為主要組成部分的高科技將迅猛發(fā)展。與此同時，基礎研究也可望在不同領域取得一系列突破。目前，作為高科技龍頭之一的信息技術產業(yè)終于迎來復蘇的氣象?？梢灶A見，2004年信息技術領域將涌現(xiàn)出一大批新技術、新產品。例如，把整個網絡虛擬成一臺大計算機的網格技術，憑借其充分發(fā)揮資源共享、成本低、效率高、使用方便等優(yōu)點，成為第三代因特網的核心，它將是一些國家研發(fā)的競爭焦點之一。隨著人類基因組計劃的完成，以詮釋生命、幫助人類戰(zhàn)勝疾病為重任的生命科學基礎研究和相關醫(yī)藥研究的進程將大大加快。伴隨著人類蛋白質組計劃等大規(guī)?；A研究計劃的啟動和以研究各種疾病病原體為中心的生物防御研究的繼續(xù)深入，2004年人類在破譯基因和蛋白質的結構與功能、認識疾病發(fā)病機理等方面將突破不斷。在此基礎上，以基因技術、克隆技術為代表的生物技術領域也將有新的飛躍。此外，各國相關科學家都希望在新的一年中能在干細胞研究領域不斷取得新成績。在經歷了2003年世界航天領域的大悲大喜之后，2004年各航天大國在加緊調整的同時，積極計劃向太空邁出更遠、更安全的一步。美國計劃在未來幾年中重點利用現(xiàn)有成熟技術研制“軌道空天飛機”，過渡性地接替航天飛機。俄羅斯除繼續(xù)積極參與國際空間站的建設外，還將與歐洲、美國等合作進行多項航天發(fā)射項目。中國則制定了“九箭十星”計劃，2004年共安排九次重大航天發(fā)射，將“風云二號D星”等10顆衛(wèi)星送上太空。歐洲也在加緊推進自己的航天發(fā)射計劃，與中國合作的“伽利略”計劃將在發(fā)展全球衛(wèi)星定位技術的同時，推動航天發(fā)射技術不斷趨向完善。與此同時，歐洲的火星探測計劃不會因“獵兔犬2”號登陸器的暫時失敗而駐足，而美國探測火星的活動將在“勇氣”號等火星探測裝置的幫助下結出更多碩果。納米技術研究領域的競爭一向激烈，包括美國、日本、歐洲、中國在內的幾個研究“大戶”都希望在這一領域“技壓群雄”。2004年，除了在納米基礎研究上繼續(xù)下“苦功”之外，一個更值得注意的動向是，各國都將花大力氣解決納米技術的開發(fā)應用問題。根據(jù)美國總統(tǒng)布什2003年12月簽署的一項聯(lián)邦法案，美國政府將從2004年開始投入37億美元用于納米技術研究，以解決該領域基礎研究與應用開發(fā)脫節(jié)的矛盾。可以預見，在2004年的科技發(fā)展中，各學科的交叉與融合將得到更充分的體現(xiàn)。宇宙探索要借助于信息技術、遙測、人工智能等高科技；沒有物理學、化學等學科的“鼎力支持”，生物醫(yī)學研究也不可能向前推進；而環(huán)保研究更是融合了生物、化學、海洋、氣象、遙感等一大批相關學科。作為創(chuàng)新思想的源泉，學科交叉將催生更多的科技成果。全球化的高度發(fā)展使國際合作滲透到了各個領域，科學技術的發(fā)展也不例外，隨著諸多科研項目的啟動，國際科技合作將迎來繁忙的一年。在航天、宇宙探索、生命科學、環(huán)保等尖端科技匯集的領域，國際合作的例子將比比皆是。如歐洲與中國合作進行“伽利略”計劃，美、法、英、中等國攜手執(zhí)行人類蛋白質組計劃等等?？梢灶A見，飛速發(fā)展的科學技術在促進國際合作的同時，也將從中受益無窮。與最初的純理論研究不同，如今越來越多的科學研究與人們的生活息息相關，這就不可避免地帶來了科技“雙刃劍”效應。例如，原本以品種改良、醫(yī)療等為目的的克隆技術，卻因克隆人計劃在社會倫理、法規(guī)管理等多個層面上引起巨大爭論。2004年，如何解決科技發(fā)展中的“雙刃劍”效應依然是擺在科學家面前的難題。 世界生物醫(yī)藥的市場的發(fā)展變化 世界生物醫(yī)藥市場銷售狀況雖然目前生物工程藥品的銷售額占醫(yī)藥市場銷售額的比例不算大，但隨著生物藥品開發(fā)的加快和各種疑難病癥的出現(xiàn)，生物藥品的銷售額將會出現(xiàn)較快的增長，上世紀90年代以后，全球生物藥品銷售額以年均30％的速度增長，這個速度大大高于全醫(yī)藥行業(yè)年均不到10％的增長速度。另外，生物藥品銷售額占整個醫(yī)藥行業(yè)銷售額的比例也不斷提高，這個比例已從1995年的不足4％提高到2000年的9％。由于生物技術醫(yī)藥品經過了28年的徘徊，現(xiàn)在一旦進入收獲期估計其發(fā)展速度會更快。圖表5 美、日、德、中醫(yī)藥品和基因工程藥品市場(億美元)國別醫(yī)藥品市場基因工程藥品市場基因工程藥品占醫(yī)藥品市場%美國884809日本61029德國220中國1201數(shù)據(jù)來源：矩陣行業(yè)數(shù)據(jù)庫注：美、日、德為1997年統(tǒng)計數(shù)，中國為1998年統(tǒng)計約數(shù)圖表6 世界上具有10億～35億美元年銷售額的基因工程藥物藥物適應癥銷售額(億美元)EPO貧血35GH生長障礙30GCSF中性粒細胞減少癥，白血病，艾滋病人胰島素糖尿病15IFNα癌癥，丙肝10～20數(shù)據(jù)來源：矩陣行業(yè)數(shù)據(jù)庫2000年1997年基因工程藥物銷售額實績是：EPO35億美元，人胰島素18億美元，GCSF16億美元，GH15億美元，IFNα11億美元。圖表7 全球生物技術產業(yè)統(tǒng)計年份19921993199419951996銷售額（10億美元）7總收入（10億美元）10Ramp。D費用（10億美元）7公司數(shù)量（個，政府資助）225235265260294公司數(shù)量（個，私營）12311272131113081287雇員（人）7900097000103000108000118000年份19971998199920002001銷售額（11億美元）13總收入（11億美元）Ramp。D費用（11億美元）9公司數(shù)量（個，政府資助）317316300339342公司數(shù)量（個，私營）12741311127313791457雇員（人）141000155000162000174000191000數(shù)據(jù)來源：安永國際會計公司2002年 近年正在研究開發(fā)較有前途的生物新藥近年美、英、法、日的一些生物技術公司和制藥公司均積極在基因工程、單克隆抗體、生長因子、重組疫苗等方面，進行了大量的研究，主要用于治療AIDS、冠心病、癌癥，多發(fā)性硬化癥、血友病、丙肝、囊性纖維變性，自身免疫性疾病，器官移植以及罕見的遺傳疾病等等，有的已進入Ⅰ～Ⅲ臨床和申請FDA評估。基因治療劑發(fā)展最快，新的生長因子，對癌癥和血液學病有可能向醫(yī)師提供強有力的武器。它能保護癌癥病人的免受放療和化療的不良反應，有助于患者較快地從治療到恢復原狀，這對醫(yī)療實踐是個革命，生物治療將為21世紀人類攻克癌癥帶來新的希望。Amgen公司正在研究的PEG血小板生成素（Thrombopoietin）和重組人巨核細胞生長發(fā)育因子（rHuMGDF）,臨床試驗后血小板的恢復明顯加快。人肝細胞生長因子（SCF）與細胞集落因子（GSCF）復合使用治療乳腺癌要比單用GSCF更有效，有助于腫瘤病人化療后血細胞的恢復。角化細胞生長因子（KGF）對癌癥化療所引起的粘膜炎（口腔、咽喉、胃腸道粘膜炎）所致的嚴重腹瀉，甚至中斷治療，能使粘膜表面襯膜組織具有生物學活性。腦源神經生長因子（BDNE）用于肌萎縮側索硬化癥已進入Ⅱ期臨床。一些特異生長因子有望用于冠心病。血管內皮細胞生長因子（VEGF16VEGF121），纖維母細胞生長因子（FGF、FGFFGF4）能剌激心臟新血管的生長，如能成功，這一方法可能是由于動脈阻塞引起的冠狀動脈性心臟病治療的新選擇。重組疫苗將成為新一代的抗癌藥。據(jù)美國臨床腫瘤學協(xié)會（ASCO）報導認為，癌癥的治療性疫苗，在評價下一代癌癥治療目標中，將是最先進的療法。IncloneSystems公司研制的BEC2治療小細胞性肺癌（SCLC），已進入Ⅲ期臨床試驗，對治療前列腺癌顯示有強力的免疫反應，令人鼓舞?？诜呙鏟seudostat，用于綠膿桿菌的感染和慢性支氣管炎的治療，已取得進展，對治療囊性纖維變性（CysticFibrosis）已開始試驗。Flustat疫苗臨床前研究表明，能剌激鼻腔和肺的免疫反應，對流感病毒感染有效。這對美國每年流感時，由于隨強病毒株并發(fā)的發(fā)病率和死亡率較高（每年有1～）,而引起了政府和研究部門的關注。第三代的乙肝疫苗Hepagen,臨床試驗提示,治療慢性乙肝病毒(HBV)感染是有效的,有效率優(yōu)于EngerixB和RebivaxHB。WyethAyerst公司研制的口服輪狀病毒疫苗Rofashield業(yè)經FDA認可，對預防嬰兒輪狀病毒胃腸炎、腹瀉方面是安全、有效的。單克隆抗體研究取得了令人鼓舞的進展。Navartis公司的免疫抑制劑Basiliximab（Simulect）用于降低移植器官的急性排異，已被設計與免疫抑制劑環(huán)孢素（CiclosporinNeoral/Sandimmun）一起使用。而放射性標記的單克隆抗體Bexxar用于非何杰金氏淋巴瘤（β細胞惡性腫瘤NHL），有著令人鼓舞的治療用途。生物醫(yī)藥業(yè)是現(xiàn)代醫(yī)藥中發(fā)展最快的部分。生物醫(yī)藥工業(yè)從上世紀70年代開始，到目前經20多年的發(fā)展，年銷售額已超過100億美元。根據(jù)ConsultingResourceCorporation的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，由于生物醫(yī)藥產業(yè)已被許多國家視為強勁的經濟增長點加以重點支持，生物醫(yī)藥藥物的銷售規(guī)模增長將會較快。圖表8 19962006生物醫(yī)藥的銷售規(guī)模數(shù)據(jù)來源：ConsultingResourceCorporation圖表9 19962006年生物醫(yī)藥年均增長率數(shù)據(jù)來源：ConsultingResourceCorporation一系列的特效藥專利即將到期，病毒對抗生素日益產生抗藥性，增殖腺退變慢性阻塞性肺病等癥尚無安全和不具侵入性的診斷標志和有效治療藥，抑制腫瘤藥和抗癌藥的毒副作用仍未解決，對保健藥（如增強體質產品的抗衰老產品）的需求的擴大；這一切挑戰(zhàn)都要求制藥行業(yè)加快研制更新、更安全的靶向藥物。為保持競爭力，新藥研發(fā)工作必須更高效、更經濟。近期在生物醫(yī)學、基因組、組合合成、信息學和高通量篩選技術的發(fā)展使得迎戰(zhàn)這種挑戰(zhàn)成為可能。同時這些領域的發(fā)展，正使醫(yī)藥公司的研發(fā)工作經歷著巨大的變化。 全球生物制藥產品市場狀況在主要產品種類中，國際市場銷售最好的基因工程藥物有促紅細胞生長素(EPO)、GCSF、白介素、干擾素(α、β、γ)、胰島素、T—PA等，還有細胞因子、受體類藥物、凝血Ⅷ因子等，疫苗以乙肝病毒疫苗為主，此外還有用于檢測診斷的PCR技術的試劑、克隆用的探針等實驗用品。目前，國際生物藥品市場已呈現(xiàn)出投資熱、戰(zhàn)略聯(lián)盟日趨頻繁、新藥不斷出現(xiàn)等突出特點。其中主要產品的市場份額如下圖：圖表10 生物制藥產品全球市場份額數(shù)據(jù)來源：IMS圖表11 19822002年批準上市的生物醫(yī)藥新藥和疫苗數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥經濟報從各個具體產品來看，各種產品的銷售狀況和市場潛力又不一樣。據(jù)預測，將來市場銷售狀況