[基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)]核酸疫苗及免疫研究進(jìn)展-文庫(kù)吧
2025-02-07 00:53 本頁(yè)面
【正文】 組織免疫的抗原呈遞 皮膚或者黏膜是具有高水平免疫監(jiān)視系統(tǒng)的組織， 黏膜淋巴組織的功能：參與粘膜局部免疫應(yīng)答和產(chǎn)生分泌型 IgA。 而且在免疫動(dòng)物時(shí)比較方便，尤其是大面積預(yù)防時(shí)，所以關(guān)于基因疫苗通過(guò)皮膚或黏膜免疫激活機(jī)體免疫反應(yīng)機(jī)制的研究也比較活躍。 基因疫苗經(jīng)過(guò)黏膜和皮膚組織免疫可以分為直接免疫機(jī)體和重組減毒胞內(nèi)菌系統(tǒng)免疫兩種形式。 （ 1）直接免疫 旅美中國(guó)科學(xué)家范泓然用皮膚涂抹法給小鼠接種乙肝疫苗取得成功，且檢測(cè)其效果可以和所用的肌肉注射相媲美。黏膜淋巴結(jié)提供了漿細(xì)胞抗體型轉(zhuǎn)化與 Th0細(xì)胞向 Th2細(xì)胞定向分化的微環(huán)境?；蛞呙缃?jīng)過(guò)黏膜免疫可以很好地激活 B細(xì)胞分泌 IgA，同時(shí)啟動(dòng) Th2細(xì)胞功能，但其對(duì)細(xì)胞免疫（尤其是 CTL細(xì)胞）活化不足，通過(guò)黏膜免疫獲得的保護(hù)作用不如通過(guò)肌肉免疫獲得的強(qiáng)烈。 （ 2）用重組減毒胞內(nèi)菌系統(tǒng) 采用志賀氏菌、沙門(mén)氏菌或李斯特菌等重組減毒胞內(nèi)菌系統(tǒng)，通過(guò)粘膜自然感染途徑運(yùn)送 DNA 疫苗是一類很好的方法。因?yàn)樗鼈兛梢詫⒒蛞呙缰苯映仕徒o APCs ，所以這種方法運(yùn)送效率高、免疫方法簡(jiǎn)單、免疫效果好，能同時(shí)激活粘膜免疫和全身免疫，并可獲得對(duì)載體菌的免疫等優(yōu)點(diǎn)。 減毒沙門(mén)氏菌通過(guò)自然感染的方式高效地將基因疫苗直接運(yùn)送給體內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞（ APCs）如樹(shù)突細(xì)胞（ DCs）和巨噬細(xì)胞，在粘膜和全身淋巴組織誘發(fā)以 Th1 型應(yīng)答為主的細(xì)胞免疫和體液免疫， APCs尤其是 DCs可能在其中起到了關(guān)鍵作用。 攜帶基因疫苗重組減毒沙門(mén)氏菌誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答的機(jī)制 重組減毒沙門(mén)氏菌攜帶的基因疫苗激發(fā)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫的機(jī)制還不完全清楚 。 可能途徑一 ： DCs 和巨噬細(xì)胞吞噬侵入腸粘膜屏障的重組沙門(mén)氏菌并被激活，活化的 DCs 和巨噬細(xì)胞遷移到脾臟等淋巴組織（ DCs 具有很強(qiáng)的遷移能力，而巨噬細(xì)胞尚有一些疑問(wèn)），載體菌在此裂解，基因疫苗進(jìn)入胞液，然后進(jìn)入細(xì)胞核，最后表達(dá)目的抗原。接著激活特異的 CTL ，裂解表達(dá)抗原的 APCs ， APCs 內(nèi)的抗原被釋放激活輔助 T 細(xì)胞和誘導(dǎo)抗體反應(yīng)，激活細(xì)胞免疫和體液免疫。 可能途徑二 ：重組沙門(mén)氏菌引起吞噬它的 APCs 凋亡，凋亡產(chǎn)物（含有目的抗原 / 基因疫苗）被鄰近的 APCs 吞噬。 核酸疫苗的優(yōu)缺點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn)： 1 免疫保護(hù)力增強(qiáng) 2 制備簡(jiǎn)單，省時(shí)省力 3 同種異株交叉保護(hù) 4 應(yīng)用較安全 5 產(chǎn)生持久免疫應(yīng)答 6 貯存、運(yùn)輸方便 7 可用于防治腫瘤 缺點(diǎn)： 1 質(zhì)粒 DNA可能誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng) 2 持續(xù)表達(dá)外源抗原可能產(chǎn)生一些不良后果 3 肌肉注射質(zhì)粒后，僅有很少部分被肌細(xì)胞所攝取 4 影響核酸疫苗誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答的因素很多 ５外源 DNA注入體內(nèi)后，可能整合到宿主基因組上，使宿主細(xì)胞抑癌基因失活或癌基因活化，使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞 核酸疫苗的應(yīng)用現(xiàn)狀 ? 有關(guān)質(zhì)粒 DNA疫苗在人類及動(dòng)物產(chǎn)生預(yù)防和治療作用的研究報(bào)道不斷增加，應(yīng)用范圍也逐漸擴(kuò)大。人們期望用核酸疫苗來(lái)征服諸如微生物感染性疾病、寄生蟲(chóng)病等頑癥，并用于腫瘤、遺傳病和其他多種疾病的基因水平治療，所以作了多方面的嘗試。 ? 病毒感染性疾病的核酸疫苗 ? 非病毒微生物感染性疾病的核酸疫苗 ? 寄生蟲(chóng)核酸疫苗 ? 腫瘤核酸疫苗 發(fā)展前景 核酸疫苗的研究只是近十幾年發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)新的生物技術(shù)，它已成為疫苗研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)之一，特別是其研究方向與世界衛(wèi)生組織兒童疫苗計(jì)劃的長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)（用一種疫苗預(yù)防多種疾?。┫辔呛稀，F(xiàn)在已獲得了迅速的發(fā)展。它的研究具有深遠(yuǎn)意義，可用于細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)等多種疾病的防治，其多價(jià)、高效、廉價(jià)等優(yōu)點(diǎn)使其潛在的應(yīng)用價(jià)值不可估量。核酸疫苗可能對(duì)人類疾病的防治以及畜牧業(yè)的健康發(fā)展起到劃時(shí)代的作用。 核酸疫苗研究 進(jìn)展 一、概 述 核酸疫苗又稱基因疫苗或 DNA疫苗，就是把外源基因克隆到真核質(zhì)粒表達(dá)載體上，然后將重組的質(zhì)?；蛑苯用庖邫C(jī)體 ，使外源基因在活體內(nèi)表達(dá)，產(chǎn)生的抗原激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，引發(fā)免疫反應(yīng)。 （一）概 念 （二） DNA疫苗的構(gòu)成： 1. 抗原表達(dá)基因 2. 真核細(xì)胞啟動(dòng)子（如 CMV ） 3. Poly A 終止序列（如來(lái)自 SV40 或 BGH基因） 4. 原核細(xì)胞選擇標(biāo)志（如青霉素抗性基因） 5. 增強(qiáng)免疫原性的核苷酸序列（如非甲基化 CpG二核苷 ) 二、 DNA疫苗載體 1. 裸 DNA疫苗：質(zhì)粒、 MIDGE載體 2. 病毒載體： 天花病毒、腺病毒 3. 細(xì)菌載體：減毒活菌苗和繁殖缺陷細(xì)菌，如傷寒菌苗、腸炎沙門(mén)氏菌苗、志賀氏菌苗、單核細(xì)胞增生李斯特菌苗和小腸炎耶爾森氏菌苗 4. 微粒包裹載體：金顆粒 (gold particle)、脂質(zhì)體 (liposomes)、聚丙交酯 聚乙交酯（ PLGA）、藻酸鹽微粒 (alginate)、和納米微粒 (nanoparticles) Various methods of gene delivery 三、 DNA疫苗與常規(guī)疫苗的比較 DNA疫苗 減毒活疫苗 滅活疫苗 /蛋白亞單位 抗原類型 內(nèi)源性 內(nèi)源性 外源性 APC加工過(guò)程 蛋白酶體 蛋白酶體 溶酶體 體液免疫應(yīng)答 B細(xì)胞 ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ 主要的 IgG類別 IgG2a IgG2a IgG1 DNA疫苗與常規(guī)疫苗比較 DNA疫苗 減毒活疫苗 滅活疫苗 /蛋白
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