腦內ras在parkinson病發(fā)生發(fā)展中的作用及策略theroleof-文庫吧
2025-09-13 11:13 本頁面
【正文】 假說 ” ） 或神經營養(yǎng)因子的衰老相關降低可能參與 ， 如老齡大鼠黑質內微血管形成和血管因子如 VEGF（ 血管內皮生長因子 ） 降低 。 總之 ， 黑質如同其他組織內 ， 正常年齡老化與促炎癥 、 促氧化劑狀態(tài)有關 ， 此可易化 、 加劇損害和變性疾病的反應 ， 且可與其他因素協(xié)同作用引起 DA細胞死亡 。 而這些病理生理過程中 ， 腦內 RAS不僅參與 ， 而且起重要調控作用 。 RAS是種系發(fā)生最老的激素系統(tǒng)之一 。 1898年 ， Tigersted和 Bergman發(fā)現注射腎臟提取物會對血壓起調控作用；由腎素催化生成的八肽血管緊張素 II（ AngII） 于 1940年由BaunMenendez等和 Page和 Helmer分離出 。 ? 多年來 ， RAS被認為是調節(jié)血壓和體內水鹽平衡的循環(huán)體液系統(tǒng) 。 動脈血壓降低時腎臟近腎小球細胞釋放的蛋白酶：腎素可作用于無活性前體血管緊張素原形成十肽 AngI。 AngI依次又被鋅金屬蛋白酶：血管緊張素轉換酶 （ ACE）作用水解羰基端而形成有活性的八肽 AngII；存在于血管內皮細胞的 ACE還具有降解有活性血管擴張劑緩激肽的額外作用 。 在血管緊張素代謝進一步驟中AngII被氨基肽酶 A的酶作用轉換為七肽 AngIII。 AngIII被氨基肽酶 B裂解形成AngIV。 最后 AngIV被氨基肽酶 N和二肽基氨基肽酶降解 。 腎素 血管緊張素系統(tǒng) （ reninangiotensin system, RAS） ? RAS可因增強去甲腎上腺素從交感末梢釋放而起血管收縮作用 ， 還可激活醛固酮從腎上腺皮層釋放以及抗利尿激素從神經垂體釋放 。 所以 RAS對哺乳動物存活和人類進化其主要作用 。 血管緊張素 II（ AngII） 是最重要的效應肽 。 RAS與 KKS的作用 AngII是具有不同生理作用的強效血管收縮肽 。 其不僅有周圍作用 ， 而且也可誘導中樞介導的高血壓反應 。 當今 ， 已經明確 AngII具有調控自主神經系統(tǒng)活性 、 下丘腦 垂體 腎上腺軸 、 血管加壓素分泌 、 刺激饑渴和壓力反射控制的許多中樞性作用 ， 因此具有抗抑郁 、 抗焦慮和對信息和記憶有影響的認知作用 。 而且其產物 AngIV也參與調控探索行為以及學習和記憶的過程 。 血管緊張素肽可通過其特異受體而發(fā)揮功能 ， 包括 AT 1 (AT1A 和AT 1B)、 AT AT3和 AT4。 ? AT1受體亞型為 G蛋白偶聯受體 ， 可通過磷酸酯酶 C和鈣信號傳遞 。 其也與細胞內信號級聯耦合 ， 此可調節(jié)接到細胞增殖和生長的基因轉錄和蛋白表達 。 近期發(fā)現的 AT1B亞型與 AT1A有 9295%的一致性； AT1A亞型似為 RAS經典功能的主要原因所在 。 ? AT2也可能為 G蛋白偶聯受體 ， 參與腦發(fā)育 、 細胞增殖分化 、 組織再生 、 血管生長以及 NMDA受體調控 、 甚至與神經元凋亡有關聯 ， 與 AT1受體結合發(fā)揮功能相對抗； AT2受體在胎兒各組織內表達豐富 ， 而在出生后急速減少 ， 但在腦內仍存在 。 ? AT3血管緊張素 結合位點具有明顯的 cGMP刺激 ， 但至今認為此不太可能是其生理功能 。 ? AT4的判定和信號傳遞機制還在確定中 ， 已有足多證據提示其在認知功能中的作用 ， 并參與 AD發(fā)病 。 ? 周圍 RAS的活性成分如 AngII并不能透過 BBB， 只能在缺少 BBB的腦室周圍結構如穹隆下結構和最后區(qū)發(fā)揮其作用 。 ? 如同周圍組織 ， 腦內存在有 RAS所有成分 ， 包括腎素 、 血管緊張素原 、 AngI、AngII、 ACE及血管緊張素結合位點均可由神經元和膠質細胞等生成 。 AngII位于基底節(jié) 、 皮層 、 下丘腦 、 丘腦 、 腦干和小腦 ， 血管緊張素受體結合位點位于前腦 、 黑質 、 基底節(jié) 、 小腦 、 皮層 、 丘腦和海馬 。 ? 因此 ， 已有提出腦內 AngII作為神經調控劑調節(jié)饑渴 、 飲食行為 、 抗利尿激素分泌 、 易化促腎上腺皮質激素和黃體酮分泌以及調節(jié)腎上腺素和乙酰膽堿釋放 ， 參與認知 、 記憶功能 。 另外 ， AT4受體亞型在腦內分布最多 ， 位于新皮層 、海馬 、 杏仁核和 Meynert基底核 ， 這些部位均對認知過程有明顯影響 。 而且 ，腦內 AngII水平高于循環(huán)的水平 ， 其功能信號傳遞受到在腦內廣泛分布NADPH氧化酶衍生 ROS活動的明顯影響 。 ? RAS其他成分參與功能機制： ACE2是新近發(fā)現的 ACE
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